糖尿病药物治疗.doc

糖尿病前期药物治疗-中国2型糖尿病防治指南-糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病。糖尿病是百病之源，能引起多种并发症，引起多种大血管和微血管病症；在引起病因的比例中糖尿病占：非酒精性脂肪肝或脂肪肝肝炎（25%），高血压（34.2%），脑血管病（12.6%），心血管病（17.1%），下肢血管病（5.2%）。防治心脑血管病，占糖尿病医疗费用的最主要的部分。糖尿病病人患以上病症的比例大增，如下肢动脉病更严重累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉，表现为动脉粥样硬化、动脉炎和栓塞，50岁以上糖尿病病人外周动脉疾病PAD发病率在19.47-23.8%。大约85%的截肢是由于足溃疡引发的，而糖尿病人约15%发生足溃疡。糖尿病人和微血管并发症是特异性慢性并发症，与糖尿病病程和血糖控制状况直接相关。糖尿病病人患各种慢性和大血管并发症的患病率约为：视网膜并发症31.5%，肾脏并发症39.7%，神经性病变51.1%，高血压41.8%，冠状动脉硬化性心脏病25.1%，脑血管病17.3%，下肢血管病9.3%。因此2型糖尿病的前期防治特别重要。一、糖尿病分类WHO1999年糖尿病病因学分型体系，按病因学证据将糖尿病分成1型糖尿病，2型糖尿病，特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病病人占我国总人口的9.7%左右，如果以HbA1c大于6.5作为糖尿病诊断标准的话，糖尿病病人占我国总人口的11.6%。60岁以人人群，糖尿病病人约占20%-30%。中国2013年糖尿病调查表明，约有60%的人不知道知道已患有糖尿病，漏查率约60%。1型糖尿病,又名胰岛素依赖型糖尿病,1型糖尿病是依赖胰岛素治疗的,也就是说病人从发病开始就需使用胰岛素治疗,并且终身使用。原因在于1型糖尿病病友体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏,从而完全失去了产生胰岛素的功能。1型糖尿病的病因和发病机制尚不清楚。它的病理学和病理生理学主要特征是用一句话，胰岛细胞数量显著减少和消失导致胰岛素分泌显著下降或缺失。多发于青少年，占整个糖尿病总人数的约小于5%。2型糖尿病的病因和发病机制尚不清楚。它的病理学和病理生理学主要特征是胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，称胰岛素抵抗，胰岛细胞功能缺陷导致胰岛素分泌相对或显著减少。多发于45岁以上中老年，60岁以上更多，男性是女性发病率的二倍左右。占整个糖尿病发病率的93%。妊娠糖尿病是在妊娠期间血粮调节异常，发病率占怀孕妇女的4.3%。特殊类型糖尿病是病因相对明确的高血糖状态，如吃某种药物导致的高血糖，占整个糖尿病发病率的0.7%。二、早期2型糖尿病内涵早期2型糖尿病是指空腹8到12小时血糖在6.0-7.5umol/l左右,经过降低体重合理饮食，经过化学药剂或促胰岛素促进剂治疗后，血糖下降到正常水平如5-6，不需要继续使用化学降糖药物治疗或偶尔使用降糖药物治疗的早期2型糖尿病。一般地，如果早期糖尿病控制较好，6年以后能控制恢复到正常水平，应继续加强控制；否则6年后可能需要连续使用化学降糖药物治疗。早期2型糖尿病人约占总人口的3%左右。早期2型糖尿病一般需要一年左右测定一次“糖基化血红蛋白” HbA1c指标，即二到三个月内血糖控制水平。糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。血糖和血红蛋白的结合生成糖化血红蛋白是不可逆反应，并与血糖浓度成正比，且保持120天左右，所以可以观测到120天之前的血糖浓度。糖化血红蛋白的英文代号为HbA1c。糖化血红蛋白测试通常可以反映患者近812周的血糖控制情况。空腹血糖和餐后血糖是反映某一具体时间的血糖水平，容易受到进食和糖代谢等相关因素的影响，偶然升高经过控制后可以达到正常水准。糖化血红蛋白则可以稳定可靠地反映出检测前120天内的早期2型糖尿病控制血糖的平均血糖水平，且受抽血时间，是否空腹，是否使用胰岛素等因素干扰不大。因此，国际糖尿病联盟推出了新版的亚太糖尿病防治指南，明确规定糖化血红蛋白是国际公认的糖尿病监控“标准”。三、糖尿病药品分类糖尿病药品共分九大类。目前常用的抗糖尿病化学药物按作用的机理分类，主要有胰岛素及其类似物(1型及2型严重病症状适用)、磺脲酰类（格列美脲，2型中病症状适用）、二甲双胍类（1型和2型，严重超重及肥胖型首选药物）、-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖，每片50毫克）、噻唑烷二酮衍生物TZDs（2型，环格列酮、恩格列酮和曲格列酮，日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮）、促胰岛素分泌剂（2型，瑞格列奈）和GLP-1.DPP-4以及SGAT-2抑制剂九大类品种。由于多家厂商在中成药中掺兑化学药品的历史事实，起作用的是主要化学药品如速效救心丸起作用的是硝酸甘油，没有任何可复核的证据证明中成药能起降糖作用，在此不推荐使用中成药。特别提醒：临床上常用的五大类化学药剂口服降糖药（二甲双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、-葡萄糖苷酶抑制剂及瑞格列奈类）均为处方药，如知识不足糖尿病患者应在临床医师的处方指导下服用，不宜自行择药。降糖药物的选择和治疗路径药物安全性、有效性和价格，是选择治疗时考虑的关键因素。在中国2013版2型糖尿病防治指南中，对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径（下图1），以及提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径（图2）。图1 2型糖尿病高血糖治疗路径图2 新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径上图：1.0线控制即通过合理饮食，适当减重，适当增加运动量等手段。如“糖基化血红蛋白” HbA1c指标大于7转向一线药物治疗。2. 一线药物治疗：盐酸二甲双胍和瑞格列奈盐酸二甲双胍是治疗早、中期2型糖尿病的首选药品，特别是肥胖型人群。体质指数（BMI）32 kg/m2，体质指数（BMI）25kg/m2有向心性肥胖且至少有以下代谢综合征3组分中的2个：高甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低、高血压，应进行减重治疗。备选的一线药物有：-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖，每片50毫克）、促胰岛素分泌剂（瑞格列奈）。非磺脲类促泌剂瑞格列奈（苯甲酸衍生物）和那格列奈（苯丙氨酸衍化物）对胰岛细胞上的钾离子通道选择性更强，其特异性更高。非磺脲类促泌剂具有可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，从而对降低餐后血糖有着独特优势。研究发现，瑞格列奈治疗组的I相胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平。而且，瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。鉴于瑞格列奈具有葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌，尤其是特异性地促进早相胰岛素分泌的能力，故可以使胰岛素分泌峰值与餐后血糖升高的峰值更加协调。虽然没有严格的证据证明，盐酸二甲双胍比瑞格列奈更适宜早中期治疗，并且二甲双胍治疗原理并不清楚，但从统计数据看，二甲双胍具有降糖、降脂、减肥、改善胰岛素抵抗、降血压等多重功效，可以用于减少氧化和代谢综合征的治疗，二甲双胍还能改善胰岛素抵抗，可用于多囊卵巢综合征的治疗。由于多种良好的药性价比，较少的副作用如厌食、恶心、腹痛、腹泻等，但如果在餐中和餐后服用，症状会减轻，很少出现或者没有直接证据表明二甲双胍会增加乳酸酸中毒的风险。二甲双胍通过肾脏代谢，已有肾脏损害的患者服用后会导致药物蓄积。二甲双胍只降低高血糖，对血糖正常的人群没有降糖作用，单药治疗不会引起低血糖。二甲双胍无致癌、致突变作用，是目前惟一被美国食品与药品管理局（FDA）批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。如糖基化血红蛋白” HbA1c指标大于7转向二线药物治疗。但一线药物仍应继续使用。二甲双胍与胰岛素合用，既可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量，又可避免患者体重增加。血糖波动大的1型糖尿病患者，可以将二甲双胍和胰岛素联用。因此盐酸二甲双胍是药品治疗糖尿病的首选药品，中国2型糖尿病防治指南中推荐的首选药品。对本品过敏者、糖尿病酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dl）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况、酗酒、维生素B12和叶酸缺乏者、合并严重糖尿病肾病、糖尿病眼底病变者、妊娠及哺乳期妇女禁用。3. 二线药物治疗的药物种类共4种：-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖，每片50毫克）。促胰岛素分泌剂（瑞格列奈）。噻唑烷二酮衍生物（环格列酮、恩格列酮和曲格列酮，日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮）。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。口服化学降糖药共4种，包括盐酸二甲双胍，磺脲类(格列美脲、格列吡嗪或格列本脲)，氯茴苯酸类(瑞格列奈和那格列奈)以及TZD(罗格列酮或吡咯列酮)。另外减肥药奥利司他也可以降低2型糖尿病早期病人发展成为糖尿病的可能。一些中国人的研究说明，中成药天芪降糖胶囊也可以降低2型糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮衍生物第二代为吡格列酮和马来酸罗格列酮。噻唑烷二酮类药物可直接降低胰岛素抵抗，显著改善细胞功能，实现血糖的长期控制，以此减低糖尿病并发症发生的危险，同时具有良好的耐受性与安全性。噻唑烷二酮类药物的起效时间较其他降血糖药为慢。一般需数周乃至数月才能达到最大作用效果。研究表明，服用TZD药品，女性效果好于男性。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂2010年在中国上市。捷诺维能够有效改善2型糖尿病患者体内的血糖控制。它提高一种被称为“肠促胰岛激素”的生理机制，通过影响胰腺中的细胞和细胞来调节葡萄糖水平。只有当细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当细胞和细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，捷诺维才会通过抑制二肽基肽酶起作用。自2006年10月以来，捷诺维已在全球80多个国家获得批准。目前二肽基肽酶已有多个产品上市。3. 三线药物治疗的药物种类共6种：二线治疗后血糖仍偏高，需要注射基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素治疗。含二线中的四种，新增化学药品为GLP-1受体激动剂，以及SGLT-2抑制剂。胰高血糖素样肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP是两种主要的肠促胰素。GLP-1受体激动剂可保护细胞、葡萄糖浓度依赖性降糖，具有减轻体重作用，并且可能在降低血压等方面有较好的前景。2005年FDA批准皮下制剂使用，用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。胰高血糖素样肽GLP-1受体激动剂是胰岛素促分泌素的“瑞格列奈”竞争性药物。4. 四线药物三线治疗后血糖仍偏高，需要注射基础胰岛素+每日餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素治疗，与注射基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素并行治疗。四、2型糖尿病的早期控制一级预防的目标是预防2型糖尿病的发生，二级预防的目标是预防2型糖尿病的并发症的发生，三级预防的目标是延缓已发生的糖尿病并发症的发展，降低致残率和死亡率，改善患者的生活质量。1.一级预防2型糖尿病多项随机对照研究的统计数据表明，生活干预能降低2型糖尿病的风险。特别是早期2型糖尿病人，推荐患者减少淀粉摄入量，增加蔬菜摄入量，不饮酒，节食降低体重，增加日常运动量，每天进行最少20分钟以上中等体力活动，按运动量在45-55点/天之间（网球足球田径比赛运动员每小时10点，睡眠每小时0.85点，坐躺休息1-1.2点，坐吃饭看电视1.5，站3，步行3-5，家务劳动5，慢跑5-6，快跑7，蓝球、溜冰游泳8，网球足球田径正常人9），强力生活干预6年，可使14年后的2型糖尿病累计风险下降43%。因此早期2型糖尿病应定期检查血糖，必要时进行药物治疗，如偶尔服用盐酸二甲双胍或瑞格列奈，控制血压血糖和血脂。具体目标和措施有，不抽烟不饮酒，超重者体重接近BMI接近24，或体重下降5-10%，每日减少热量400到500大卡，饱和脂肪酸摄入量占总脂肪酸问题的30%以下，每周中等强度劳动或运动量5-7点的最少2.5小时以上。2.二级预防口服化学降糖药共4种，包括盐酸二甲双胍，磺脲类(格列美脲、格列吡嗪或格列本脲)，氯茴苯酸类(瑞格列奈和那格列奈)以及TZD(罗格列酮或吡咯列酮)。另外减肥药奥利司他也可以降低2型糖尿病早期病人发展成为糖尿病的可能。一些中国人的研究说明，中成药天芪降糖胶囊也可以降低2型糖尿病前期人群发生糖尿病的风险，因前述原因，仍不推荐中成药。早期2型糖尿病可以进行药物控制，能降低糖尿病的风险，如正常血糖能低于6.0不推荐使用药品。药品有控制血压药品，控制血脂药品如他汀类，阿司匹林（控制心脑血管和血压），抗氧化药品如维生素E、B12、烟酸等。如无肠胃疾病，可以推荐的药品是阿司匹林。阿司匹林在糖尿病一级预防中是