分子靶向药物介绍课件

几个问题 肿瘤治疗 准备好了吗 肿瘤综合治疗 内容 化疗 分类 机制 副作用 分子靶向治疗 靶点 原理 优势 分子靶向药物治疗 之前 肿瘤的治疗模式 综合治疗 手术放疗化疗生物免疫治疗靶向药物治疗综合治疗定义 根据循证医学数据 结合患者及肿瘤的世纪情况 科学 有序 合理地安排现有的治疗手段 达到提高治愈和改善QOL的目的 肿瘤治疗前的工作 七定 定性 肿瘤的良恶性定型 癌 鳞癌 腺癌 小细胞癌 类癌 淋巴瘤 近30个类型 白血病 XX瘤定位 解剖定期 TNM分期定病 并 合并疾病 并发症定人 家人 经济 医师 护士 保障人员定物 药物 设备 后勤保障 肿瘤之 手术治疗 手术的种类分为 根据手术的目的 根治性手术和姑息性手术根治性手术 R0 R1 R2切除范围 肿瘤原发灶 侵犯的邻近组织 局部转移淋巴结 和可能手术根治的转移病变 举例 乳腺癌 肺癌等的根治性手术姑息性手术 减瘤和减症手术减瘤手术 卵巢癌 最大可能切除肿瘤 最好达到残留小于1 2cm 减症手术 胃癌 肠癌等 肿瘤之 化疗 化疗 全身化疗和局部化疗全身化疗包括 根治性化疗 白血病 淋巴瘤 精原细胞瘤辅助化疗 术前新辅助 术后辅助姑息性化疗 肠癌 乳腺癌 肺癌局部化疗 浆膜腔内灌注化疗 胸腔 腹腔 心包血管内介入化疗 支气管动脉 肝动脉 颈内外动脉 髂内外动脉外用 外敷 恶性肿瘤在局部有效治疗 手术或放疗 后所给予的化疗目的 杀灭微小转移病灶 辅助化疗adjuvantchemotherapy 原则 术后2 4周内开始术后复发的可能性大术后有残留 化疗有效率50 需给予多疗程治疗 新辅助化疗neoajuvantchemotherapy 局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗目的 1 使局部肿瘤退缩 缩小手术或放疗的范围 减少手术或放疗的损伤 2 清除或抑制可能存在的微小转移病灶 将抗癌药物直接注入胸 腹 心包等体腔 脊髓及膀胱腔内目的 提高局部药物浓度 增强抗癌药对肿瘤的杀灭胸腔内化疗腹腔化疗心包腔内化疗鞘内化疗膀胱内灌注化疗血管介入化疗 局部化疗 1 对化疗敏感的全身性恶性肿瘤2 化疗是综合治疗的重要组成部分3 在综合治疗中用化疗控制远处转移 提高局部缓解率4 辅助化疗 新辅助化疗5 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后 放疗后复发转移的病人6 姑息性治疗 化疗适应症 体质状况评分 KPS评分系统 0 100分ECOG评分系统 0 5分 1 明显衰竭或恶液质2 骨髓储备功能低下3 心血管 肝肾功能损害者4 严重感染 高热 严重水电解质 酸碱平衡失调者5 胃肠道梗阻者 化疗禁忌症 CR 所有肿瘤病变完全消失 疗效持续4周以上PR 肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50 以上 无其他新病灶出现 疗效持续4周以上SD 肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50 或增大不超过25 无其他新病灶出现 疗效持续4周以上PD 肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25 或出现新病灶目前采用RECIST标准 单经测量缩小30 20 增大 实体瘤疗效标准 WHO AdaptedfromWorldHealthOrganization 1980 Completeremission CR PrimaryTumorNodesMetastases Disappearanceofallclinical radiologicandbiologicsignsoftumor Treatment Treatment Decreaseofthemultipleoftwotumordiametersbyatleast50 PR Partialremission AdaptedfromWorldHealthOrganization 1980 Increaseofthemultipleoftwotumordiametersbyatleast25 PD Diseaseprogression AdaptedfromWorldHealthOrganization 1980 Treatment 肿瘤内科之 化疗药物 化疗药物 影响细胞的新陈代谢和遗传物质直接作用DNA结构 烷化剂如CTX 抗生素如阿霉素 顺铂类 TOPOI II抑制剂影响DNA的合成 抗代谢类 嘧啶类 氟尿嘧啶 嘌呤类 血液科药物 叶酸还原酶抑制剂 MTX 力比泰 DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 影响蛋白质合成进一步影响细胞生存 门冬酰胺酶 有丝分裂抑制剂如VCR Taxane等 1946年GilmanHN2治疗淋巴瘤 不光彩历史五十年代CTX 5FuMTX治疗绒癌六 七十年代ADM DDP细胞动力学和抗癌药药代动力学八 九十年代耐药机制研究生物反应调节剂免疫治疗造血因子单克隆抗体21世纪前后紫杉类 喜树碱类 力比泰 S1 肿瘤化疗的发展 DNA的双螺旋结构 A TG CT AG CTG CC GT AA TC GG CT AC GA adenineTG guanineA TC cytosineG CT thymineT A DNA合成所需要的酶类 抗癌药作用机制 细胞动力学 AntibioticsAntimetabolites S 2 6h G2 2 32h M 0 5 2h Alkylatingagents G1 2 h G0 Vincaalkaloids Mitoticinhibitors Taxoids ONCOLOGYPrinciplesofchemotherapy Cellcyclelevel Actionsitesofcytotoxicagents 肿瘤内科 化疗 之 辅助用药 首先要了解化疗药物的副作用 近期和远期近期毒性 消化道反应 上 V N 下 便秘 腹泻 骨髓抑制 过敏 心脏 肝脏 肾脏 神经 局部皮肤远期毒性 生殖 继发肿瘤 致畸 抗癌药物的常见毒副反应 近期反应 远期反应 MucositisNausea vomitingDiarrheaCystitisSterilityMyalgiaNeuropathy AlopeciaPulmonaryfibrosisCardiotoxicityLocalreactionRenalfailureMyelosuppressionPhlebitis 化疗毒副反应 肿瘤内科 化疗 之 辅助用药 化疗的辅助用药止吐药物如格拉司琼 雷莫司琼 托烷司琼 胃复安 地塞米松及非那根 安定等升血细胞的药物如升白细胞的G M CSF EPO TPO骨吸收抑制剂 EPO的作用机制 TPO的作用机制 双磷酸盐药物 骨吸收抑制剂 Ref1 FleischH Bisphonates Pharmacologyanduseinthetreatmentoftumor inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease Drugs 199 42 919 双磷酸盐药物的结构与分类 OHR1OHO P C P OOHR2OH 不同化学结构与增强抗骨吸收能力的关系 1 R1 R2都是氯原子eg 第一代 氯屈磷酸盐2 R1是羟基 R2是氨基eg 第二代 帕米磷酸盐3 R1是羟基 R2含N原子 饱和烃eg 第三代 伊班膦酸盐4 R1是羟基 R2侧链上引入含氮咪唑环 抗骨吸收能力达到极致eg 第三代 唑来膦酸 天晴依泰 肿瘤内科之 内分泌治疗 乳腺癌 雌激素 孕激素前列腺癌 雄激素甲状腺癌 T3 T4其它 增进食欲 促进合成 同化作用 改善体质 去除恶液质 雌激素作用 理解三苯氧胺的作用机制 肿瘤之 生物免疫治疗 生物免疫治疗 该领域尚不成熟 集中在临床前的基础研究IFN IL系列 胸腺肽细菌真菌的提取物质如胞壁佳 卡介苗 金葡素 绿慕安等LAK CTIL DC肿瘤疫苗 预防宫颈癌的HPV疫苗 肿瘤内科之 分子靶向药物治疗 分子靶向药物的定义 分类 参与肿瘤细胞生长 发育和生存过程的关键分子 作用于这些关键分子的药物 在杀死癌细胞的同时极少杀伤正常细胞 很少作用于正常细胞 所以毒性反应轻微 关键分子包括 信号传导通路中的特定酶生长因子受体增殖 分裂 侵袭和转移相关基因的特定靶点包括单克隆抗体 小分子化合物等 分子靶向药物与传统化疗药物比较 通用名与商品名 利妥昔单抗 Rituximab Rituxan Mebthera 美罗华曲妥珠单抗 Trastuzumab Herceptin 赫塞汀甲磺酸伊马替尼 Imatinibmesylate Glivec 格列卫吉非替尼 Gefitinib Iressa ZD1839 易瑞沙硼替唑米 Bortezomib Velcade 万珂西妥昔单抗 Cetuximab Erbitux IMC C225贝伐单抗 Bevacizumab Avastin埃罗替尼 Erlotinib Tarceva多吉美 索拉非尼 Sorafenib 生产厂商 上市时间及地点 美罗华Genentech Nov26 1997 美国赫塞汀Genentech Sep25 1998 美国格列卫Novartis May10 2001 美国易瑞沙AstraZeneca Jul16 2002 日本 May5 2003 美国VelcadeMillenniumPharmaceuticalsMay13 2003 美国IMC C225ImCloneSystems Feb12 2004 美国AvastinGenentech Feb26 2004 美国TarcevaOSIPharmaceuticals Nov19 2004 美国 药品名称规格价格 AVASTIN100mg 4ml4800AVASTIN400mg 16ml16800C225 ERBITUX100mg 50ml3700TARCEVA150mg 30tab22800TYKERB LAPATINIB 250mg 150tabs39000SUTENT SUNITINIB 50mg 28caps69000SPRYCEL DASATINIB 70mg 60tabs45000美罗华 赫塞汀 格列卫 易瑞沙 一 酪氨酸激酶受体抑制剂 EGFR参与 EGFR的信号传导 EGFR的降解 分类 小分子类 格列卫 小分子化合物 苯氨嘧啶的衍生物易瑞沙 小分子化合物 C22H24ClFN4O3特罗凯 厄罗替尼 Tarceva小分子化合物 C22H23N3O4多吉美 索拉非尼 小分子化合物万珂 Velcade 硼替唑米小分子化合物 modifieddipeptidylboronicacid 作用的靶点 格列卫Ph Kit蛋白 CD117 需要检测靶点易瑞沙EGFR TK 膜内 不需要Velcadeproteasome 不需要TarcevaHER1 EGFR 不需要 主要作用机制 格列卫抑制酪氨酸激酶 阻断信号传导易瑞沙抑制EGFR TK 阻断信号传导Velcade抑制26S蛋白酶体Tarceva抑制EGFR TK 阻断信号传导 小分子药物举例 格列卫治疗胃肠间质瘤 GIST 复发性和转移性肿瘤 CourtesyofDr C Corless 克隆 手术切除腹膜内转移的GIST KIT酪氨酸激酶受体与SCF结合被激活 细胞膜 细胞浆 细胞外 正常KIT信号转导 P P P P P ATP 激酶区 KIT激酶区通过磷酸化激活底物蛋白 如磷酸肌醇 3激酶 PI3 K 激活的底物促发了信号转导的级联反应 导致细胞的增殖和存活 SavageandAntman NEnglJMed 2002 346 683 ScheijenandGriffin Oncogene 2002 21 3314 格列卫 作用机制 伊马替尼 激酶区 伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活 SavageandAntman NEnglJMed 2002 346 683 ScheijenandGriffin Oncogene 2002 21 3314 Joensuuetal NEnglJMed 2001 344 1052 格列卫治疗首例GIST 治疗前 肝脏和上腹部转移性肿瘤18FDG聚集 治疗4周 18FDG吸收量显著降低 格列卫治疗GIST有效率 CR 小于5 PR 40 SD 40 PD 15 20 耐药的处理 1 提高格列卫的用量2 二线用药 舒尼替尼 SU11248 GIST患者的诊治 综合治疗团队 由多学科专家组成的团队病理学家和放射学家确保诊断和疗效评估GIST患者的宣传教育 保证随访 定期评估 PCP 初级保健医生 GI 胃肠道专科医生 Demetrietal JNCCN 2004 21 suppl1 S1 PCP 初筛 外科专家 GI 临床肿瘤学专家 病理学专家 放射学专家 二 血管生成 VEGF参与 thenumberofvesselsintumorsectionsisanindependentpredictorofoutcomeincancerpatients Persistence luck Avastin onFebruary26 2004 FDAapprovedAvastinforcolorectalcancertreatment ThisculminatedFerrara smorethan15 yearinvolvementinitsdevelopment IfIsayIwasdelighted itwillbeanunderstatement Endostatintherapydramaticallyshrankmousetumorsina1997experimentthatraisedhighhopesforantiangiogenesistreatment Cell 1997 24Jan 分类 单克隆抗体类 美罗华IgGl 152kD赫塞汀IgG1 145kDIMC C225IgG1 152KdAvastinIgG1 149Kd 作用的靶点 美罗华CD20抗原 膜外 需要检测靶点赫塞汀EGFR HER 2 c erbB 2 需要IMC C225EGFR HER1 c ErbB 1 需要AvastinVEGF 不需要 主要作用机制 美罗华激活补体介导的溶解及参与ADCC赫塞汀抑制EGFR TK 阻断信号传导 加速HER 2受体降解IMC C225抑制EGFR 阻断信号传导Avastin抑制VEGF 阻断信号传导 单克隆抗体药物治疗举例 淋巴瘤美罗华 淋巴结 淋巴结肿大 Burkitt淋巴瘤2周 淋巴瘤的大体结构 常累及浅表淋巴结 颈 锁骨上 腋窝 晚期累及深部淋巴结及脾 肝 骨髓 美罗华 抗CD20单抗的作用机制 美罗华 B细胞淋巴瘤 疗效 美罗华 单用治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人 17例 46 缓解 其中3例CR 14例PR 肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰 17例患者平均缓解期为10 2个月 其中5例超过20个月 GELA LNH98 5 60岁DLBCL患者 5 yearEFS 100806040200 FeugierP etal JClinOncol2005 01234567 Years p 0 00002 Event freesurvival R CHOP47 CHOP29 p 0 0001 79 59 0 5 10 15 25 30 35 45 50 20 40 60 80 0 Month 100 20 40 R CHEMO CHEMO PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 Event freesurvival MInT 60岁DLBCL患者 3 yearEFS 美罗华的副反应 常见的副反应全身反应 腹痛 背痛 胸痛 颈部痛 不适 腹胀 滴注部位疼痛 心血管系统 高血压 心动过缓 心动过速 体位性低血压 血管扩张 胃肠道 腹泻 消化不良 厌食 血液和淋巴系统 白细胞减少 淋巴结病 神经系统 眩晕 焦虑 抑郁 感觉异常 躁动 失眠 紧张 嗜睡 神经炎 呼吸道 咳嗽 哮喘 喉痉挛 美罗华的副反应 常见的副反应 代谢和营养紊乱 高血糖 周围性水肿 LDH增高 水肿 体重减轻 面部水肿 低血钙 尿酸升高 肌肉骨骼系统 关节痛 肌痛 骨痛 张力过高 皮肤及附件 盗汗 出汗 皮肤干燥 特殊感觉 泪腺分泌紊乱 耳痛 味觉障碍 泌尿生殖系统 排尿困难 血尿 适应证 美罗华难治或复发的滤泡型B细胞NHL弥漫性大B细胞型NHL赫塞汀转移性乳腺癌格列卫慢性髓细胞白血病 恶性胃肠道间质瘤易瑞沙铂类 泰素帝等化疗失败的NSCLCVelcade复发或难治的多发性骨髓瘤IMC C225转移性大肠癌Avastin转移性大肠癌一线治疗Tarceva局部晚期 转移性NSCLC 用法 美罗华375mg m2 每3周1次静滴 6 8次赫塞汀初次静滴4mg kg 90分钟 先于化疗用 随后每周2mg kg 30分钟 与化疗同时 直到治疗失败 格列卫400mg d 口服 直至疾病进展易瑞沙250mg d 口服 直至疾病进展Velcade1 3mg m2 静注 2次 周 连续2周 每3周一疗程 直至疾病进展IMC C225初次静滴400mg m2 120min 随后每周250mg m2 60min 直到治疗失败 Avastin5mg kg 每2周1次 静滴 直至疾病进展Tarceva150mg d 口服 直至疾病进展 与化疗合用 美罗华CHOP方案等赫塞汀泰素帝 葸环类药物格列卫 化疗 不需要易瑞沙不需要Velcade不需要IMC C225 化疗 如irinotecan FUAvastin单药效果不佳 与化疗合用Tarceva不需要 主要副作用 美罗华过敏反应赫塞汀心脏毒性格列卫皮疹 腹泻易瑞沙间质性肺病 皮疹 腹泻Velcade疲劳 恶心 腹泻IMC C225过敏反应 呼