缺血再灌注损伤

第十章缺血再灌注损伤 Ischemia reperfusioninjury IRI 1缺血 再灌注损伤 自由基 活性氧 氧反常 钙反常 pH反常等概念 2缺血 再灌注损伤的发生机制 教学要求 掌握 1缺血 再灌注损伤的原因和条件 熟悉 了解 防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 2缺血 再灌注损伤时机体机能和代谢变化 教学要求 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 概述 缺血是临床上常见的一种病理过程 缺血一定时间和一定程度会引起组织细胞的损伤 临床上处理缺血性损伤的原则是尽早恢复血流 使缺血的组织器官重新得到氧 营养物质并清除代谢产物 大多数情况下确实收到了明显疗效 但近年来发现 在有些情况下恢复血液灌注后 缺血损伤进一步加重 器官功能更加恶化 休克 DIC微循环再通冠脉解痉 各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通 溶栓治疗 自然再通 心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植 器官移植血供恢复等 临床情况 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 缺血 再灌注损伤的概念 在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重 甚至发生不可逆损伤的现象称为缺血 再灌注损伤 ischemia reperfusioninjury 特点 1 可逆损伤 不可逆损伤 2 具有器官普遍性 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 氧反常 钙反常 pH反常 低氧 缺氧 正常氧供 无钙 含钙 损伤加重 酸中毒 纠正酸中毒 实验室依据 氧反常 oxygenparadox 用缺氧溶液灌流组织器官或培养细胞一定时间后 再恢复正常氧供应 组织及细胞的损伤不仅未能恢复反而更趋严重 这种现象称为 钙反常 calciumparadox 用无钙溶液灌流后再用含钙液灌流组织器官 可造成细胞和器官代谢 功能障碍和结构破坏损伤加重的现象 称为 pH反常 pHparadox 缺血后再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒 反而会加重缺血 再灌注损伤的现象 称为 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通 冠状动脉痉挛的缓解一些新的医疗技术的应用动脉搭桥溶栓疗法PTCA等 体外循环下心脏手术心脏骤停后心 肺 脑复苏其他器官移植和断肢再植术后 缺血 再灌注损伤的原因 经皮腔内冠脉成形术 percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty PTCA 是一种治疗冠心病 冠状动脉狭窄 的介入治疗方法 其中 经皮 的意思是经过皮肤穿剌插入导管的意思 而不需要用手术刀切开皮肤向人体内插入导管 手术时 在患者大腿 常用左侧 根部股动脉处或手腕部桡动脉处行局部消毒后 用动脉穿刺法插入鞘管 通过鞘管将特殊材料制成的指引导管送至冠状动脉开口处并注入造影剂 通过X线透视 观察冠状动脉的病变部位及程度 然后 手术人员根据病变情况 选择大小合适的球囊并送至狭窄处 注入一定压力使球囊充盈扩张 将狭窄或阻塞的冠状动脉扩开 此即为经皮腔内冠状动脉成形术 PTCA 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 缺血时间侧枝循环需氧程度再灌注条件 缺血 再灌注损伤的条件 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 一 自由基 Freeradical 的作用二 钙超载 Calciumoverload 三 白细胞的作用 EffectofWBC leukocyte 缺血 再灌注损伤的发生机制 一 自由基的概念与类型 外层轨道上含有单个不配对电子的原子 原子团和分子的总称 概念 一 自由基 Freeradical 的作用 一 自由基的概念与类型 氧自由基脂性自由基其它 类型 一 自由基 Freeradical 的作用 一 自由基的概念与类型 由氧诱发的自由基 1 氧自由基 oxygenfreeradical 一 自由基 Freeradical 的作用 种类 非脂质氧自由基 O2 OH 概念 活性氧 reactiveoxygenspecies ROS 概念 一 自由基 Freeradical 的作用 类型 指一类由氧形成的 化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质 包括氧自由基和非自由基的含氧物质 氧自由基2 非自由基的含氧物质单线态氧 1O2 和过氧化氢 H2O2 一 自由基的概念与类型 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物 2 脂性自由基 一 自由基 Freeradical 的作用 种类 如L 烷自由基 LO 烷氧自由基 LOO 烷过氧自由基 概念 一 自由基的概念与类型 3 其他 一 自由基 Freeradical 的作用 种类 Cl 氯自由基 CH3 甲基自由基 NO 一氧化氮自由基 NO O2 ONOO 过氧亚硝基阴离子 二 自由基的代谢 产生途径 一 自由基 Freeradical 的作用 活性氧生成的反应式 1 自由基主要在线粒体产生 1 2 的氧 单纯性Haber Weiss反应 反应很慢 很难产生O 2 H2O2OH OH O2Fenton反应 O 2 H2O2OH OH O2 Fe2 反应速度大大提高 生理情况下 细胞内的抗氧化系统 清除自由基 病理情况下 活性氧生成 或抗氧化能力 氧化应激反应 细胞损伤 死亡 三 缺血 再灌注时氧自由基生成增多的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活线粒体功能受损CA增加和氧化 ATP ADP AMP 缺血期 再灌注期 腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤 黄嘌呤脱氢酶 XD 黄嘌呤氧化酶 XO 黄嘌呤 O2 H2O2 O2 O2 黄嘌呤氧化酶 尿酸 O2 H2O2 OH Ca2 依赖性蛋白酶 Fe2 Xanthinedehydrogenase 黄嘌呤氧化酶途径 三 缺血 再灌注时氧自由基生成增多的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活线粒体功能受损CA增加和氧化 三 缺血 再灌注时氧自由基生成增多的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 中性粒细胞聚集及激活在吞噬活动时耗氧量增加其摄入的氧的70 90 经NADPH和NADH氧化酶催化 氧自由基 杀灭微生物 缺血 缺氧 补体趋化物质 中性粒细胞聚集 激活 氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基 中性粒细胞的呼吸爆发 respiratoryburst 中性粒细胞途径 neutrophilpathway 再灌注时 再灌注期组织重新获得氧供应 激活的中性粒细胞耗氧量显著增加 产生大量氧自由基的现象 称为 或氧爆发 oxygenburst 呼吸爆发的概念 三 缺血 再灌注时氧自由基生成增多的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活线粒体功能受损CA增加和氧化 3线粒体途径 1 缺血后ATP的产生 Ca2 进入线粒体 细胞色素氧化酶的功能失调 O2 4e H2O ATPO2 e O 2 e H202 e OH e H20 O2 e O 2 2 Ca2 进入线粒体使Mn SOD减少清除OFR的能力 三 缺血 再灌注时氧自由基生成增多的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活线粒体功能受损CA增加和氧化 肾上腺素肾上腺素红 O 2 4儿茶酚胺的增加和氧化 单胺氧化酶 四 自由基引起缺血 再灌注损伤的机制 一 自由基 Freeradical 的作用 膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体 1 膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构 与膜内多价不饱和脂肪酸作用液态性 流动性 通透性 间接抑制膜蛋白的功能 脂质过氧化 膜脂质间交联和聚合 离子泵功能障碍 细胞信号转导功能障碍 促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化 激活磷脂酶C D 分解膜磷脂 生物活性物质 PG TXA2 LT 促进再灌注损伤 减少ATP的生成 线粒体膜发生脂质过氧化 功障 穿膜糖蛋白 膜表面蛋白 SH SH CH3 S 磷脂 正常细胞膜结构 氨基酸残基 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S 脂质 脂质交联 O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 OH HO 脂肪酸氧化 OH HO 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛 自由基损伤细胞膜结构 一 自由基 Freeradical 的作用 膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体 四 自由基引起缺血 再灌注损伤的机制 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S 脂质 脂质交联 O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 OH HO 脂肪酸氧化 OH HO 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛 自由基抑制蛋白质功能 一 自由基 Freeradical 的作用 膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体 四 自由基引起缺血 再灌注损伤的机制 3 破坏核酸和染色体 碱基羟化 DNA断裂染色体畸变 细胞死亡 主要为OH 所致 自由基 脂质过氧化过程中 生成多种醛类产物 如丙二醛 malondialdehyde MDA 交联剂促进核酸 蛋白质及磷脂交联间接反映脂质过氧化程度 一 自由基 Freeradical 的作用二 钙超载 Calciumoverload 三 白细胞的作用 EffectofWBC leukocyte 缺血 再灌注损伤的发生机制 正常 细胞外 Ca2 10 3mol L细胞内 Ca2 10 7mol L细胞外 Ca2 是细胞内 Ca2 10000倍 钙超载 calciumoverload 概念 各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象 钙的分布 依赖ATP的钙泵 细胞内 细胞外 对钙低通透 钙通道 细胞外 细胞内 Na Ca2 交换系统 细胞内 细胞外 肌浆网 SR 膜上钙泵激活 促进摄取 钙结合蛋白 CaBP 线粒体摄取 钙超载 calciumoverload 维持因素 细胞膜 细胞内 钙超载 细胞内钙超载的机制 未明主要发生在再灌注期 主要原因是钙内流1 Na Ca2 交换异常2 生物膜损伤 钙超载发生的机制1Na Ca2 交换异常 钠钙交换蛋白 正常 3个Na 1个Ca2 可进行双相转运影响因素 1 跨膜钠浓度梯度 2 细胞内的氢浓度 Ca2 3Na K Na 钙超载 calciumoverload 细胞内钙超载的机制1 Na Ca2 交换异常 Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白 H 间接激活Na Ca2 交换蛋白PKC活化间接激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 机制 1 细胞内高Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白缺血 ATP Na 泵 细胞内Na 再灌注 高钠激活Na Ca2 交换蛋白 反向转运 Ca2 进入细胞 ATP Na Ca2 钙超载 calciumoverload 细胞内钙超载的机制 未明主要发生在再灌注期 主要原因是钙内流1 Na Ca2 交换异常 Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白 H 间接激活Na Ca2 交换蛋白PKC活化间接激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 2 细胞内高H 间接激活Na Ca2 交换蛋白质膜Na H 交换蛋白主要受细胞内 H 的变化调节 Na o H o Na i H i缺血时 无氧代谢 细胞间液 细胞内产生H 再灌时 组织间液H 迅速 细胞内外较高的H 浓度差 激活Na H 交换蛋白 细胞内 Na 激活钠泵激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 再灌时H H Na Ca2 缺血时H 钙超载 calciumoverload 细胞内钙超载的机制1 Na Ca2 交换异常 Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白 H 间接激活Na Ca2 交换蛋白PKC活化间接激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 1 去甲肾上腺素 Gq PLC P1 IP3 Ca2 Ca2 肌浆网 DG PKC H Na Ca2 肌丝 PKC对Na Ca2 交换蛋白的间接激活 钙超载 细胞内钙超载的机制1 Na Ca2 交换异常2 生物膜损伤 2 生物膜损伤 1 细胞膜损伤 钙内流 膜屏障作用 Ca2 激活磷脂酶 使膜磷脂分解FR使细胞膜脂质过氧化 2 线粒体膜受损 ATP 钙泵功能障碍 3 肌浆网膜受损 摄取钙 通透性增加 钙超载引起缺血 再灌注损伤的机制1 促进自由基生成2 加重酸中毒3 破坏细胞 器 膜4 线粒体功能障碍5 激活其他酶的活性 Ca2 PO33 Ca3 PO3 2 黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶 ATP 激活蛋白酶 细胞膜 结构蛋白分解 细胞内Ca2 ATP酶 细胞内高能磷酸盐水解 释放H 加重细胞内酸中毒 细胞内Ca2 磷脂酶 膜磷脂降解 一 自由基 Freeradical 的作用二 钙超载 Calciumoverload 三 白细胞的作用 EffectofWBC leukocyte 缺血 再灌注损伤的发生机制 三 微血管损伤和白细胞的作用 一 缺血 再灌注时VEC与白细胞激活VEC激活表现为 释放多种细胞粘附分子 粘附分子 adhesionmolecule 概念 是指由细胞合成的 可促进细胞与细胞之间 细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称 如整合素 选择素 细胞间粘附分子 血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等 在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用 微血管损伤和白细胞的作用 血管内皮细胞与白细胞激活 内皮释放粘附分子 白细胞释放趋化介质 白细胞 内皮细胞 二 VEC与中性粒细胞介导的缺血 再灌注损伤1 微血管损伤表现 无复流现象 no reflowphenomenon 在再灌注时放开结扎动脉 重新恢复血流 部分缺血区并不能得到充分的血液灌流的现象 机制 1 微血管血液流变学改变 白细胞粘附 2 微血管口径改变 内皮肿胀 缩血管物质的释放 3 微血管通透性增高2 组织细胞损伤激活的VEC和中性粒细胞可释放大量生物活性物质如FR 蛋白酶 细胞因子 2 介导的损伤 微血管损伤 无复流现象 no reflowphenomenon 细胞损伤 微血管通透性 自由基 粒细胞 血液流变学改变白细胞粘附聚集 血流缓慢 微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质 扩血管物质 概述 缺血 再灌注损伤的概念实验室依据缺血 再灌注损伤的原因缺血 再灌注损伤的条件缺血 再灌注损伤的发生机制缺血 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化防治缺血 再灌注损伤的病理生理基础 讲授内容 一 心肌缺血 再灌注损伤的变化 最常见 一 心功能变化1 再灌注性心律失常特点 室性心律失常为主电生理改变 EP 兴奋性 传导性 ECG改变 缺血心肌对应部位ST段抬高 R波振幅 再灌使R波振幅迅速 ST段高度恢复原水平 Q波出现心律失常 缺血 再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 影响因素 缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异 易形成兴奋折返 R对CA反应性 自律性 室颤阈 KATP激活 心肌电解质紊乱 一 心肌缺血 再灌注损伤的变化 最常见 2 心肌舒缩功能 CO LVEDP 左室舒张末期压力 dp dtmax 心室内压变化最大速率 心肌顿抑myocardialstunning 又称迟呆心肌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象 自由