霍奇金淋巴瘤诊断与治疗医学课件

霍奇金淋巴瘤诊断与治疗 张运涛淋巴肿瘤科北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院2008 6 ThomasHodgkin 1798 1866 一个以科学贡献 高超医术自我牺牲 热爱人类而闻名的杰出的人 Jaffa 霍奇金淋巴瘤 霍奇金病 Hodgkin slymphomaHL Hodgkin sdiseaseHD 病因及发病机制临床病理特点诊断与分期评估预后因素 判断治疗 规范 指南疗效评价与随访 一 临床病理特点 流行病学特点 地域和人种的差异 发病率欧洲2 2 3 10万 死亡率0 7 10万美国2005年 SEER资料 新病例7500 死亡1300中国0 1 0 6 10万 新病例4000 发病年龄分部 西方双峰 中国 日本呈单峰 HL临床特征与自然病程 无痛性淋巴结肿大 最常见于颈部 纵隔结外器官受侵表现全身症状 发热与盗汗 20 50 体重下降皮肤搔痒 皮疹 饮酒后痛易并发感染 自体免疫疾病现代化放疗可治愈大多数HL HL研究历程 1832Hodgkin报告不同于炎症病变的淋巴结肿大伴脾肿大1865Wilks命名Hodgkin病 HD 1925Gilbert认识HD转移特点 开创HD现代放疗1943Goodman报告N2H治疗HD有效1950Peters发表论文证明放疗可治愈HD1967Kaplan剂量反应曲线DeVitaMOPP治愈晚期HD Rye分类1971AnnArbor分期1975BonadonnaABVD非交叉耐药方案 1996显微切割 单细胞PCR 明确B细胞起源2000WHO新分类 HD HL病理分类演变 淋巴组织肿瘤WHO分类依据 组织形态免疫学表型细胞及分子遗传学改变原发部位 临床表现 生物学行为将淋巴组织肿瘤界定为各自独立的疾病实体 entity 认识仍将继续深入 淋巴组织肿瘤WHO分类 2001 B细胞肿瘤 13 前驱B细胞肿瘤 成熟B细胞肿瘤T细胞肿瘤 14 前驱T细胞肿瘤 成熟T细胞肿瘤Hodgkin淋巴瘤 5 淋巴组织肿瘤WHO分类 2001 Hodgkin淋巴瘤 结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤 NLPHL 典型Hodgkin淋巴瘤 CHL 结节硬化型 MS 富于淋巴细胞典型HL混合细胞型 MCHL 淋巴细胞削减型 LDHL HL组织病理学改变 淋巴结正常结构全部或部分破坏肿瘤细胞 散在于多形性炎性细胞浸润的背景中 Reed Sternberg R S 细胞变异型 Hodgkin细胞 腔隙型 多型性R S L H细胞背景 多种炎性细胞浸润 毛细血管增生和不同程度的纤维化 霍奇金淋巴瘤特征性细胞R S细胞 二 病因 发病机制 Hodgkin sdiseaseHD Hodgkin slymphomaHL 谜 一样神秘的疾病 放 化疗成功治疗肿瘤的典范 细胞起源与肿瘤发生机制 1898 1902Sternberg Reed描述特征性多核畸形细胞 镜影 枭眼 细胞肿瘤性H RS细胞数目极少 1 表型怪异 表达多种类型细胞标志正常组织对应细胞 曾推测可能为淋巴结稀有细胞来源 并指状树突状细胞或其与淋巴细胞融合 B T 细胞起源与肿瘤发生机制 1979建立细胞系L428L540H RS相关抗原CD30 CD70 信号通路 新靶点药物Kuppers建立原代组织单细胞切割 PCR1996通过对免疫染色切片显微切割获得的单个H RS细胞进行免疫球蛋白可变区 VAR 基因重排分析 H RS细胞的起源最终得以确立H RS细胞为克隆性 起源于顿挫的生发中心B GCB 如何寻找与研究R S细胞 WingCChanUniversityofNebraskaMedicalCenter H RS细胞B表型丢失 H RS细胞染色体数目异常 易位 但缺乏非随机染色体异常B细胞转录因子Oct 2 Bob 1下调 表型丢失BCR Ig Fig 1 ThepeculiarphenotypeofHRScells H RS L H细胞B细胞起源相关的遗传与表型特征GenotypicandPhenotypicFeaturesofH RSandL HCellsRelatingtoTheirB CellOrigin HL转化机制 EBV阳性率40 LMP 1表达可能是导致核转录因子 B NF B 持续活性的初始原因LMP 2 起模拟B细胞受体的作用 推测在挽救已获得VAR基因解构性突变的H RS前体细胞免于凋亡中发挥重要作用 细胞凋亡 凋亡的定义为caspase介导的细胞死亡多个部分叠搭的caspase激活通路死亡受体通路 线粒体通路 内质网通路以及grazymeB介导的caspase3直接激活 caspase3激活是外源性受体通路和内源性线粒体相关通路的会聚点 H RS细胞抗凋亡机制 NF B持续活性赋予H RS细胞凋亡抵抗表型c FLIP抑制蛋白c FLIP和连锁凋亡蛋白抑制物 XIAP 导致caspase3未能激活 同时抑制了CD95和TNF受体凋亡诱导配体 TRAIL 诱导的凋亡BAX活化的缺陷 IAP1 IAP2和survivin丝裂原激活蛋白激酶 细胞外受体激酶 MEK ERK 通路 AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等 HL转化机制与抗凋亡表型 L H细胞通常为EBV阴性细胞遗传学和分子突变研究报道极少BCL 6基因异常的研究较多 在相当多数病例中存在该基因染色体易位 H RS细胞与环境相互作用细胞因子网络 HL细胞因子 趋化因子及其可能的生物学和临床影响 IL 1 TNFB症状IL 5嗜酸粒细胞增多IL 6浆细胞反应IL 7 8炎性细胞浸润IL 9肿瘤细胞自分泌生长IL 13自分泌生长 纤维化 调节Th2细胞IL 10诱导Th2型反应TGF 免疫抑制 纤维化 H RS与微环境相互作用 H RS细胞特异细胞因子谱 调节性T细胞 保护H RS细胞免于凋亡调节性T细胞是HL病变特异性细胞环境的特征细胞毒性T细胞可能受抗炎细胞因子如IL 10或TGF 的抑制 三 诊断 分期和预后因素 诊断检查 病史及体检 影像学检查组织病理学检查 确诊依据 免疫组化 有助于鉴别诊断和分类 免疫组化 表达激活淋巴细胞标志 H RS细胞及变异型 CD30 CD15 CD25 转铁蛋白受体 L H细胞CD20 CD45RA阳性 实验室检查 WBC可增高 淋巴细胞可减少 ESR LDH ALP 可增高细胞免疫功能缺陷 鉴别诊断 1 结核病2 传染性单核细胞增多症3 结节病4 NHL ALCL LBCL LBL5 转移癌6 胸腺瘤7 巨大淋巴结增生 诊断后医患共同关注的问题 疾病分期恶性程度有无不良预后因素预后判断可选的治疗手段 方法 最适治疗决策 最后的效果 最坏的结局并发症 后遗症治疗费用 疾病评估与分期 evaluation staging 病史 全面体检全血细胞计数 ESR血液生化 CRP ALP ALB LDH胸X线 胸腹CT PET 骨髓活检剖腹探查分期不推荐 疾病评估与分期 evaluation staging 按AnnArbor分期 记述B症状 巨大肿块 脾及结外病变 危险因素评估 帮助制定治疗决策 AnnArbor Cotswolds分期法 1971 1989 期为淋巴结疾病 期 单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾 胸腺 韦氏环侵犯 期 膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯 侵犯部位的数目应标明 如II3 纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域 期 膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯 1脾 脾门 腹腔及肺门淋巴结侵犯 2主动脉旁 回肠或肠系膜淋巴结侵犯X 代表巨块疾病E 代表结外病变 期 有广泛的结外侵犯 有关分期的几个问题 CT 淋巴管造影 镓扫描假阴性率20 25 纵隔大肿块伴胸水 心包积液 多为局部侵犯皮疹与皮肤结节 早期HL不良预后因素 欧洲EORTC GHSG 纵隔大肿块 胸X线 1 3胸廓内径或CT 7 5cm结外病变结节性脾累及ESR 50mm h或 30mm h伴B症状淋巴结受累区 3个年龄 60岁 ESMO2005年推荐 AnnalsofOncology16 Supplement1 i54 i55 2005 早期HL不良预后因素 美国 巨大肿块解剖分期B症状 晚期HL国际预后评分InternationalPrognosticScore IPS 男性45岁以上IV期病变ALB15X109 L淋巴细胞 0 6x109 LHasencleverD DiehlVetal NEnglJMed1998 339 1506 PET在HL中的应用 精确分期判断治疗反应 预测疗效FDG摄取率下降速度 持续阳性复发机会大 PPV67 100 鉴别残留病灶性质 提早发现复发NPV80 100 PPV25 100 不推荐用于随访 不能单独依赖其结果决策 PET的影像 四 治疗 HL传统治疗模式 期无B症状 次全淋巴结照射 STLI 期伴B症状 全淋巴结照射 TLI 妇女除更年期 绝经期外不照盆腔 放疗后家化疗4周期 A 期LD型及大纵隔 放疗前后各加化疗3周期 B 联合化疗达CR后巩固2周期 必要时局部辅助放疗儿童及未成年 足量联合化疗为主 需放疗者依年龄调整剂量 5岁20GY 5 10岁25GY 11 15岁30gy HL治疗观念的更新 根治的概念剂量强度概念 量效关系 减少耐药综合治疗 提高治愈率 减少毒性及远期并发症 合理程序安排个体化治疗 依预后因素调整治疗策略 考虑年龄 性别 脏器功能 生育要求 早期HL治疗的三个时期 时期目标 1960 1985提高生存率 疾病为重点1985 1995提高无病生存率 减少复发 挽救治疗研究及晚期并发症 改进治疗1995 生存与生活质量并重 基于危险的个体化治疗 患者为重点 当前HL疗效水平 HD现代化 放疗治疗治愈率早期80 90 进展期50 60 治疗原则1 HL对放疗和很多化疗药物都敏感 并且 在大部分的疾病分期 都有多于一种的有效治疗选择 疾病的分期是决定治疗方案和预后最重要的因素 所有的患者 不管分期如何 都要把治愈患者作为治疗的目标 治疗原则2 预后良好或者不良的早期经典HL首选治疗是较短疗程的化疗之后受累野放疗 IFRT 绝大多数取得到良好疗效并且毒性比较低的治疗是采用4周期ABVD和IFRT30 36Gy 3个最好的随机化研究还显示化疗后再给予扩大野放疗是没有必要的 小的受累野放疗就足够了 治疗原则3 在预后良好的患者化疗缩短至ABVD方案2个周期 IFRT剂量减少至20Gy取得了很好的疗效 表3 如果这个由德国HL研究组得到的优秀结果接着在接下来的随访中能继续保持的话 短期ABVD和低剂量IFRT联合将会变成预后良好早期HL的标准治疗方案 治疗原则4 美国全国综合癌症网 NCCN 指南推荐联合治疗模式作为预后良好或者预后不良经典HL的首选治疗选择 关于单用化疗治疗的意见有分歧 并且仍然是有高度争议性的 欧洲肿瘤内科学会 ESMO 2005年HL临床指南ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis treatmentandfollow upofHodgkin sdiseaseAnnalsofOncology16 Supplement1 i54 i55 2005 ESMOHL疾病分层 ESMO推荐治疗原则 局限期 CS 不伴RF ABVD 或等同方案 2 4 IFRT30 36GY中期 CS 伴RF ABVD 或等同方案 4 IFRT30 36GY广泛期 CS ABVD BEACOPP 8大肿块 7 5cm 或化疗后残留病变RT30 36GY 新方案 StanfordV BEACOPP 优势尚待评价 ESMONLPHL治疗 NLPHL为具有复发倾向的惰性疾病 期IFRT30GY复发应避免强烈治疗 可选用美罗华 期以上同CHL治疗 ESMO化疗后复发HL治疗 解救方案 DHAP EPOCH Dexa BEAM APBSCT 对于化疗敏感 PS状态良好对于不适于强烈治疗者 可采用的强度治疗 单用新药或局部放疗 部分患者有可能保持生活质量 DIAGNOSIS Excisionalbiopsy recommended Coreneedlebiopsy maybeadequateifdiagnostic FNAaloneisinsufficient Immunohistochemistry RecommendedbutnotnecessaryforclassicalHodgkindisease FornodularlymphocytepredominantHodgkindisease recommendCD20 CD57 CD15 CD30 CD3 CD21FortypicalclassicalHodgkindisease recommendCD15 CD30 CD3 CD20 CD45 ClassicalHodgkinLymphoma 最常用方案为ABVDandStanfordV 一些单位多于不良预后因素的高危患者 尤其IPS4分以上者采用BEACOPP StageIA IIAnon bulkydisease ABVD4cycles 评效 巩固放疗预后良好者 2周期ABVD 30GyRT可能足够 StanfordV2周期 8周 评效 原发灶3周内给与30Gy StageI IIbulkydisease ABVD4 6周期 4或6周期评效 达CRorPR后 可加2周期 maximum6 治疗结束给予巩固放疗StanfordV12wks 3cycles 治疗前 5cm病灶及化疗后残余灶PET呈阳性 在3周内给与放疗36Gy StageIB IIBnon bulky StageIII IV ABVD6 8周期 4周期评效 达CRorPR继续用2周期 巨块病变可加巩固放疗consolidativeRT StanfordV用12wks 3cycles 完成后评效 3周内开始巩固放疗 I IIB 30Gy 原发灶II IV 36Gy 5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶PET阳性 StageIB IIBnon bulky StageIII IV BEACOPP escalateddose 每3周用药 4周期与8结束时评效 巩固放疗30Gy 5cm的原发灶40GyPET阳性残余灶 Lymphocyte predominantHodgkinLymphoma NCCN成员单位最常用化疗 ABVD rituximabCHOP rituximabEPOCH rituximabCVP rituximabSingleagentrituximab PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY RT ALONEDOSES uncommonscenario Involvedregions 30 44GyUninvolvedregions 30 36GyCOMBINEDMODALITY RTDOSES StageI IV bulkydisease 20 36GyStageI IV nonbulkydisease 20 30Gy PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY 二线治疗原则 根据复发方式及先前治疗药物决定常用方案包括ICE DHAP ESHAP GVD IGEV Mini BEAM MINE VIM D某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化疗 但由于瘤负荷低与疗效相关 仍给与化疗 同时化疗可检测二线药物敏感性 并且有助于采集干细胞 氮芥 甲基苄肼 BCNU和melphalan可能影响患者干细胞采集的质量和数量 PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY 放疗野与技术 HL常用化疗方案 HL重要临床试验回顾 表3 早期HL进行短期化疗后IFRT的前瞻随机研究结果 放疗的比较研究 扩大野放疗可减少局部病灶10年内复发 但对总生存无影响 联合放化疗与单纯放疗10年生存率无统计学差异 但单纯放疗晚期并发症较多 联合放化疗不增加心血管事件的发生率 缩小放射野或减少剂量的作用有待证实 足量足程化疗CR后有可能不必放疗 单纯化疗的可行性 NCIC CTGn 399Strausn 1525y EFS5y OS5y EFS5y OS单纯化疗87 96 86 97 CT RT93 94 81 92 P 0 006P 0 4P 0 05P 0 05 儿童早期HL治疗研究 减少或避免放疗 减少烷化剂和BLMVAMP VLB ADM MTX PDN CR15GYIFRTPR25GYIFRT5年OS 99 DFS95 DonaldsonSSetal JCO2002 20 3081 晚期 进展期 HL 期 巨块 B症状ABVD仍为标准治疗 40 治疗失败巨块病灶辅助放疗IFRT 改善DFSBEACOPP 含辅助放疗 强度增大 疗效提高 5yOS80 副作用可耐受 NEnglJMed348 24 12 2003 StandardandIncreased DoseBEACOPPChemotherapyComparedwithCOPP ABVDforAdvancedHodgkin sDisease newlydiagnosedHD inunfavorablestageIIBorIIIAorstageIIIBorIV219hospitalsandpracticesinGermany Switzerland Austria andtheCzechRepublicRandomizationwasstratifiedRT initialbulkydisease thoseatleast5cmindiameter received30Gyofirradiation residualtumorreceived40GyTheoutcomeoftreatmentwasassessedthreemonthsafterthecompletionoftheprotocol NEnglJMed348 24 2003 2403 Radiotherapyinadvancedhodgkin slymphoma StanfordV前瞻性试验 256例经典型HL每周给药 放疗 8年及12年疾病无进展率分别为91 和89 OS均为95 24例疾病进展者中16例 67 用二线治疗获得成功 未见到继发性MDS 白血病及NHL 在34例男性和30例妇女中 不包括治疗前生殖细胞储存者 72例治疗后成功受孕 65胎活产 另有4例妊娠中 表明StanfordV加放疗治疗有效且毒性低 25 的患者治疗后成功孕育 HorningSJ HoppeRT AdvaniR etal Blood104 abstract308 2004 放 化疗的作用地位争论 各期病变化疗均有效 放疗是否必要 尚无最后答案 DeVitaVT NEngJMed2003 放疗作用虽然有限 但很关键 NoordijkEM OT2006综合治疗可发挥各自优势 增效减毒 进展期 I IIB X III IV 治疗 8疗程BEACOPP优于COPP ABVD交替方案 HD9 5yEFS OS87 76 69 54 COPP ABVD交替方案的疾病进展 二次肿瘤及5年死亡率高于BEACOPPStanfordV1 周X12周 原发 5cmIFRT36Gy8Y PFS91 8Y OS95 中位随访6 9年 StanfordV方案 BEACOPP IFRT优于ABVD ABVD不是金标准 大剂量化疗 造血干细胞移植 适应症 初治未获CR 约20 30 早期 敏感复发疗效 较常规解救治疗有所提高 CR率50 80 40 80 的患者可长期缓解 预后因素 移植时疾病状态 复发时B症状 结外病变 缓解 1年效果差 方案 CBV BEAM 有待随机分组临床试验 8疗程化疗CR后一般不需放疗PR MR伴残留病灶患者 则IFRT30 35Gy强化BEACOPP 残留病灶 2 5cm 需放疗PET 区分假性肿瘤和残留的肿瘤有帮助 进展期HL放疗的适应症 HL治疗新治疗靶点探索 疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL细胞治疗 EBV特异性细胞毒T细胞治疗 EBV CTL 14例中CR5例 持续40个月 PR1例异基因细胞输注 单抗 CD30 IL 13单抗 CD20单抗 美罗华 抗CD25放免治疗 北京肿瘤医院HL治疗研究 根据临床分期 结合预后分层 巨大病变 年龄 性别 器官功能 前瞻性 ABVDvsABVD COEP 北京肿瘤医院HL资料 NTreatment5yOS 1976 1996108MOPPorABVD50 71996 200450ABVDorABVD COEP71 4中