药药源性肝肾损害的鉴别与处理课件

黄仲义简历 1936年生 1957年毕业于复旦大学药学院 原上海医科大学药学院 五十余年从事于医院药学与临床工作 现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任 上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任 上海复旦大学药学院客座教授 天津医科大学药学院客座教授 世界华人药师临床药学专题研讨会主席 上海药学会医院药学专业委员会顾问 上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员 中国新药与临床杂志 副主编 中国药房 杂志主编 中国药师 副主编 长江流域医院用药分析系统 主编 以及其它多家杂志编委 五十余年来 在医院药学及临床药学积累了丰富经验 在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念 在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣 90年代初就享受国务院特殊津贴 曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号 参与 临床药理学 教材的编著 并主编 中国非处方药选用指南 一书 从80年初至今发表论文一百余篇 2001至今发表论文二十余篇 家庭用药 杂志的 黄药师锦囊 专栏作家 药源性肝肾损害的鉴别与处理 黄仲义E mail Huangzhy 前言 药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织 临床表现复杂多变 临床上除皮肤组织损害最为常见外 肝肾功能损害也多见 但在临床上由于患者自身疾病发展 常也可伴有肝肾功能变化 因此适时 合理地作出正确鉴别 对药源性损害处理至关重要 第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理 药源性肝功能损害发病率 总体情况 药源性肝功能损害约占急性肝功能损害10 年龄 50岁人群中此比例接近于50 药源性肝损害实验室三大指标 当临床上怀疑存有药源性肝损害时 首先应进行包括下列三大指标肝功能测试 转氨酶谷丙转氨酶 SGPT ALT 谷草转氨酶 SGOT AST 碱性磷酸酶 AKP 总胆红素与结合 直接 胆红素由于各实验室的标本可存有差异 为便于表达与理解 一般均将测定结果以正常值 N 的倍数表示 实验室三大指标测定结果判断与解释 应遵循基本原则首先应密切结合临床进行判断与解释 此外应注意下列三点基本原则 药物与肝功异常因果关系 具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系药物剂量与病员疾病状态肝脏基础疾病有否超量有否药物相互作用存在 转氨酶升高的分析注意点 通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害需排除肌损害造成 如怀疑存有肌损害可能时 应同步监测CPK同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定 AKP异常时分析注意点 如单独AKP升高 应考虑是否由其它疾病引起 例如Peget s病 癌性骨转移等同时合并有GGT ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害在胆汁郁积性损害时 相关5 核苷酸酶升高出现较迟 且敏感性较差 肝炎与药物性肝损害 肝炎 严格地说 肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害肝损害 指肝脏其它疾病状态 药物性肝损害分型 类型肝细胞性胆汁郁积性混合性分型基本指标 R值R ALT AKP比值ALT与AKP最低值应以正常值上限表示 肝细胞性损害 指肝细胞坏死 若同时存有黄疸 常有致命威胁一般R值 5三大指标中常为ALT单独升高 2N 胆汁郁积性损害 指胆汁分泌中止或减少 既使存有黄疸时 一般短期内较少潜在严重性 但需几周或数月才恢复正常一般R值 2三大指标中常为AKP单独升高 2N 混合性肝损害 指同时存有转氨酶和AKP升高 2N 其预后类似于胆汁郁积性肝损害一般2 R 5 药物性肝损害分期 急性损害 指肝功能异常期3个月爆发性损害 几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍 药物性肝损害严重性分析 出现下列情况提示损害严重性伴有黄疸的肝细胞性损害伴有凝血功能改变凝血酶原时间 PT 50 凝血因子 前加速因子 50 出现肝性脑病早期症状时 例如扑翼样震颤症出现如发现三种情况中任一种 应立即住院治疗或至专科就诊 药物性肝损害鉴别 当出现实验室三大指标异常时应与下列情况下产生异常相鉴别 慢性酒精中毒细菌性感染右心衰低血压与左心衰其它原因 慢性酒精性中毒 其转氨酶升高可有下列原因造成 脂肪肝 B超鉴别伴有或不伴有肝硬化 急性酒精性肝炎 需由肝组织活检鉴别AST ALT比值 2时 提示酒精性肝损害 细菌性感染 细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常细菌性感染时转氨酶升高较常见 如发生则其值应超过5N值脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常 右心衰 右心衰时由于肝充血可引起AKP和 或转氨酶和 或未结合胆红素中等度升高此时应伴有肝肿大 肝颈静脉返流存在心衰改善时则肝功能同步改善 低血压或左心衰 由于低血压或左心衰时心输出量减少 使肝组织处于低氧状态 可产生迅速恢复的转氨酶升高及于48 72小时后出现高胆红素血症鉴别肝功异常前24 48小时 出现低血压迅速变化转氨酶值可伴有血尿素氮增高和 或血浆肌肝值升高CPK升高无肝肿大或肝颈返流体症如为长时间及重度低血压或左心衰 可产生致死 尤在老年人更易出现 其它原因 一 肝细胞性损害时 应进行各种病毒性标记物检查 包括抗HAVIgM 抗HBcIgM 抗CMVIgM 由于标记物在急性期可能阴性 故应4个月后复检过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品有无药物滥用史近期旅游史自身免疫性慢性活动性肝炎 应进行肝组织活检 其它原因 二 胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病 故应进行肝胆超声检查应进行病毒性标记物检查应进行抗线粒体 抗核 抗DNA和抗平滑肌抗体检查 高抗线粒体抗体滴度提示原发性胆汁性肝硬化 药物性肝损害处理 停用非治疗必需的所用药物至少每用一次复查异常指标寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理不得再使用引起损害疑似药物告知患者 药物性肝损害排除 下列情况下 可排除药物性肝损害肝损害发生于疑似药物应用前当疑似药物已停用二周后发生肝细胞性肝损害当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害 第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理 药源性肾功能损害的定义 指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况 肾衰RF 肾功能不全 指肾小球滤过率下降急性肾衰ARF指肾功能迅速恶化 此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低肾性急性肾衰 指存有结构损害 损伤部位是不同肾病分类基础 如小管性 间质性 血管性或小球性肾前性肾衰 指由于肾的低灌注量而引起 药源性肾损害发生率 药源性肾损害约占ARF20 如加上离子型造影剂损害 占ARF比例进一步升高以知100种以上药物可产生肾损害 其中40 50 为抗菌药物 指因肾损害而需住院治疗者 药源性肾损害的诊断三大指标 无尿 指不伴有尿滞留的无尿血清肌酐值 除与GRF相关外 尚与年龄 性别 体重相关血中尿素氮值 BUN 但可靠性较差 因受尿量和氮平衡影响 血清肌酐值与肾功能相关性 血清肌酐系内源性物质 故与患者生理 病理状态包括年龄 性别 体重以及基础疾病等相关因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程 该过程可受合并用药影响及生理因素影响血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质干扰血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系 血清肌酐值与年龄 性别 体重相关性 血清肌酐值与肌酐清除率 由于血清肌酐值影响因素众多 故常采用计算肌酐清除率进行描述 方法有二 诺模图Cockoroft与Gault公式 计算血清肌酐值的诺模图 计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式 肌酐值以 mol L表示时 K 0 814 如以mg L表示 K 7 2本公式应用于女性值 求得值需乘以0 85 影响血清肌酐值其它因素 一 肌酐产生增多横纹肌溶解综合症含氮化合物大量分解重度发热性疾病大面积烧伤药物引起肌酐肾小管排泌减少西咪替丁TMP丙磺舒 影响血清肌酐值其它因素 二 测定方法假阳性内源性物质对测定干扰酮症酸中毒高尿酸血症外源性物质干扰部分头孢菌素 药源性肾损害诊断基本思路 与药物应用时间相关性阳性证据判断法阴性证据除外法 药源性肾损害的诊断 血清肌酐值 150umol l肌酐清除率 50ml 分尿素氮 17mmol l当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于50 与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于100 当存有其它急性肾损害症状时 血清肌酐值 肌酐清除率和尿素氮变化如下 也可诊断急性肾衰血清肌酐值增高30 肌酐清除率降低30 血尿素氮值增高60 肾性和肾前性ARF鉴别 约50 左右ARF患者可出现少尿 故当在临床上出现少尿症状时 应进行肾性和肾前性ARF鉴别 肾组织活检虽是最佳方法 但在临床上难以实现 再加之在二者间部分致病原因相同 故可应从临床 实验室检查及治疗三方面加以鉴别 肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别 肾性动脉高血压蛋白尿 1g 24h血尿 肾前性低血压肾动脉阻塞循环血量减少肾血流量下降 肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别 U 尿浓度 S 血清浓度 FENa 钠的排泄过程Fractionalexcretionofsodicum RFI 肾衰指数这些指数仅当进食正常Na饮食和未用利尿剂时可予以解释 肾性和肾前性ARF治疗上鉴别 肾性在致病因素去除72hr后血清肌酐值继续升高 肾前性当致病因素去除或纠正后24hr内血清肌酐下降 33 或BUN下降 50 肾前ARF相关药物 引起肾低灌注药物 例如利尿剂 白介素2等引起肾内血流动力学变化药物 例如ACEI NSAIDS 环孢霉素 肾前ARF治疗 去除激发因素扩张容量降低剂量 肾前ARF机制 药物直接毒性高敏性 包括肾小管阻塞 免疫性溶血 贫血 横纹肌溶解等间接类型 药物直接毒性肾性ARF组织损害 急性肾小管坏死急性血管性肾病 高敏性肾性ARF组织损害 急性小管间质性肾炎急性血管炎单独肾小球肾病 临床特点与鉴别 无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒性肾小管坏死若同时存在蛋白尿 血尿 白细胞尿 嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热 皮疹 肝功能异常 关节痛 嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害但解剖损害与临床发现无严格平行关系 最终必须活检明确诊断 肾性ARF诊断依据 阳性证据相关药物病因学诊断 肾性ARF诊断依据 阳性证据药物剂量以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性ARF重要依据发生时间药物开始治疗后产生ARF药物停用后48hr内产生ARF 对长半衰期药物可从停药后计算5个半衰期时间作为截止时间但因注意下列二点 积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷 虽停药 但肾功能可继续恶化短期重复给药 肾损害可延迟至数月后发生 例如丝裂霉素C 肾性ARF诊断依据 临床类型药物相关ARF病因无临床症状或体症特定性 专属性 但对部分药物具有一定多发ARF类型 例如NSAIDS间质性肾炎 同一药物可产生不同类型肾病其它临床症状或体征 共存皮疹 肝损害 血清IgE升高 嗜伊红细胞增多症 嗜伊红细胞尿急性小管间质性肾炎时 循环中检出肾小管基底膜抗体组织学上在急性小管间质性肾炎时 应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物 上皮肉芽肿 嗜伊红细胞增多 有IgE浆细胞等 肾性ARF诊断依据 相关因子 危险因子 病员因素 年龄 以往有否慢性肾衰 钠耗竭 肝硬化病程因素 有否同用肾毒药物 例如利尿剂 NASIDS 部分头孢菌素 碘造影剂药物因素 高剂量 长疗程 短程重复治疗 肾性ARF诊断依据 阴性证据排除其它可能产生ARF因素后药物相关ARF成立常用阴性证据 例如排除肾前性与梗阻性 水化状态血压体重实验室参数 血清钠 蛋白 血红素等 皮肤检查感染 发热 循环功能除外尿路梗阻 B超检查 肾性ARF诊断实践中几个方面 很可能引起注意以知具肾毒性药物剂量 必要时辅以血浓监测同一药物在类似情况下再度使用引起ARF复发 且在再度使用后四天内复发在此情况下 该药物必须停用 如过敏性则必须永久停用 除外药物条件 ARF发生后使用药物或已停用48hr以上如ARF其它因素肯定后 则怀疑药物可再度使用在相同剂量下继续使用 肾功得到改善药物诱导肾性ARF可除外 肾性ARF诊断实践中几个方面 其它情况 当药物因素难以肯定或否定 这时需注意该药物以往报导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化撤药 早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法 但应注意撤药正确性 例如抗生素与感染 心衰与利尿剂及血流动力学变化等药物替代 当具有损害共同机制时 诸如药效学作用而产生损害例如ACEI或交叉过敏时 则同一类药物均应停用如为高敏性损害 则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素SV随访 所有肾损害进行随访跟踪 如在停用怀疑药物或减小剂量后 在10天内肾功能恢复或改善 则支持该药物与损害具有相关性 肾功能异常 肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态 故无法规定这二指标绝对上限 但可规定一个相对高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值血清肌酐 150 mol l血清尿素氮 17mmol l内生肌酐清除率 50ml 分肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示血清肌酐值增高 但小于150 mol l血清尿素氮增高 但小于17 mmol l 急性肾衰诊断时间标准 急性肾衰诊断时间标准 ARF严重性评断标准 无尿急性动脉高血压水和盐滞留 低钠 高钾 代谢性酸中毒 需进行透析肾功能损害持续期 6个月先前存在肾衰进展 肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则 患者已有肾功不全时 应用经肾排泄或具有潜在肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗 个体化原则如下 药代动力学因素药效学因素 药物特性与肾功能损害相关性 Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案 一 五个基本假设药物消除符合一室一级速率各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同肾功不全不影响药物生物利用度 蛋白结合率 分布容积和非肾消除代谢物非活性 肾功不全时无累积药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变 Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案 二 肾功不全时药物消除速率或清除率计算KeCKD KeNORM QClCKD ClNORM QQ 1 fe 1 KF 注 KeCKD 肾功不全患者药物消除速率常数ClCKD 肾功不全患者药物清除率Q 剂量调整因子正常肾功Clcr设定为12