复发卵巢上皮癌的治疗

复发卵巢上皮癌的治疗 中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科吴令英 复发卵巢上皮癌 一线铂类联合化疗的有效率高达70 80 即使达到CR 仍有50 70 复发 复发卵巢上皮癌的治疗 复发卵巢上皮癌的治疗 复发卵巢上皮癌的手术 二次或多次减瘤术 指征仍存争议 目前认为TFI 6 12个月 TFI 2年者 其中 50 者化疗敏感 与 期非理想减瘤术后化疗疗效相近 肿瘤可能完全切除孤立灶无腹水肿瘤不固定等前次手术肿瘤被完全切除缓解肠梗阻难处理 易失败 二次或多次减瘤术 复发癌手术时肿瘤的完全切除与病人生存期的延长有关2005年ASCO年会上AGO OVAR组的研究结果中位生存期 无残存肿瘤者45 2个月有残存肿瘤者19 7个月 手术不易切净的复发肿瘤 特别是耐药肿瘤 术后很快复发 不能达到延长生存的目的 复发卵巢上皮癌的化疗 复发卵巢癌的化疗 制定化疗方案的要点根据前次化疗的敏感性 无化疗间隔的长短根据前次化疗的近远期毒性 评估病人对药物毒性承受能力病人的一般状态与主要脏器的功能医生既要抱积极态度 也应尊重病人的意愿改善患者生活质量是选择化疗药物时最重要的考虑因素 复发性卵巢上皮癌分类 铂类敏感 指卵巢癌完成初次化疗 铂类化疗 后6个月以上复发者铂类耐药 化疗后6个月内复发者 铂类敏感的复发患者对进一步二线化疗均有较高的敏感性 5 12 无铂间期越长 再次铂类治疗反应率越高 PFI 月 PFI 月 OR 铂类敏感 复发卵巢癌的化疗单药化疗 联合化疗 化疗方案 几个国际多中心 期 随机对照临床研究 ICON4 AGO OVAR2 2试验针对铂类敏感复发卵巢癌规模最大的国际多中心 期 随机对照临床试验 铂类敏感复发病例N 802 ParmarMK etal Lancet 2003 361 2099 2106 泰素175 185mg m2 3h 卡铂AUC5 6orDDP 铂类无泰素卡铂单药 71 DDP单药 2 其它铂类方案 27 随机化 N 392 N 410 Difference 12 0 1to24 0 P 06 ICON4 AGO OVAR2 2 缓解率 ICON4 AGO OVAR2 2泰素联合铂类明显改善了无进展生存 无进展生存率 PatientsatriskTaxol platinumPlatinum 随机化后时间 年 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 1 2 3 4 泰素 铂类 铂类 HR 0 76 95 CI0 66 0 89 p 0 001 Absolutedifferenceat1year 10 40 50 95 CI4 15 MedianPFS9vs 12months 392410 179157 5245 2517 177 ICON AGOcollaborators Lancet2003 361 2099 106 ICON4 AGO OVAR 2 2泰素联合铂类明显改善了总生存 总生存率 PatientsatriskTaxol platinumPlatinum 随机化后时间 年 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 1 2 3 4 泰素 铂类 铂类 HR 0 82 95 CI0 69 0 97 p 0 023 Absolutedifferenceat2years 7 50 57 95 CI1 12 MedianOS24vs 29months 392410 306295 167150 9668 4333 ICON AGOcollaborators Lancet2003 361 2099 106 ICON4 AGO OVAR2 2亚组分析 一线化疗用过紫杉类和未用过的疗效比较 OS PFS 泰素 铂类 N 392 铂类 N 410 未用过紫杉类 用过紫杉类 0 0 5 1 0 1 5 2 0 未用过紫杉类 用过紫杉类 P 49 P 62 泰素 铂类组更好 铂类组更好 泰素 铂类的疗效优势不受一线化疗是否用过紫杉类药物的影响 ICON4 AGO OVAR 2 2结论 泰素联合铂类 较单纯铂类用药明显改善了PFS和OS治疗铂类敏感复发卵巢癌的疗效不受一线是否应用紫杉类治疗的影响具有较好的耐受性 未明显增加血液学毒性 GEICO 期研究再次证实 泰素联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌的疗效明显优于单药卡铂 MartinGetal AnnalsofOncology16 749 755 2005 AGO OVAR2 5 GCIG 健择 卡铂VS卡铂 国际多中心 期 随机对照临床试验 GCIG研究 GCIG研究表明 健择联合卡铂较卡铂单药改善PFS未证实健择联合卡铂较卡铂单药改善总生存联合用药具有更高的血液学毒性发生率 铂类敏感复发卵巢癌的化疗进展 Arandomized phaseIIIstudyofcarboplatinandpegylatedliposomaldoxorubicinversuscarboplatinandpaclitaxelinrelapsedplatinum sensitiveovariancancer OC CALYPSOstudyoftheGynecologicCancerIntergroup GCIG 聚乙二醇脂质体多柔吡星 PLD 联合卡铂治疗铂类敏感的复发性卵巢癌的随机III期研究 2009ASCO摘要编号LBA5509 卡铂 PLDvs卡铂 紫杉醇 摘要编号LBA5509 无治疗间隔 6个月 先前接受过紫杉类化疗的复发卵巢上皮癌 CD组 卡铂AUC5iv PLD30mg m2iv d1 每4周1次 6疗程 CP组 卡铂AUC5iv 紫杉醇175mg m2iv d1 每3周一次 6疗程 随机分组 定期随访 主要终点指标 无进展生存期 PFS 次要终点指标 毒性反应 生存期 2005 6至2007 9 卡铂 PLDvs卡铂 紫杉醇 摘要编号LBA5509 结果976例患者入组 CD组467例 CP组509例中位随访时间 21个月PFS CD组vsCP组 11 3个月vs9 4个月 P 0 005 CD组严重的长期 神经 毒性反应低于CP组308例死亡 总生存期尚未达到 卡铂 PLDvs卡铂 紫杉醇 摘要编号LBA5509 结论对于铂类敏感的复发卵巢癌患者 聚乙二醇脂质体多柔吡星联合卡铂的疗效及安全性均较佳 卵巢上皮癌 OV E 可接受的复发治疗药物1 1 在连续两种单药治疗后没有临床获益证据出现进展的患者可能不会从另外的化疗方案中获益 可根据患者的情况选择其它治疗 支持治疗或进入临床研究 2 铂类敏感性复发的患者可考虑含铂的联合化疗 铂类耐药 复发卵巢癌的化疗 选择未用过的 特别是作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗鼓励患者进入临床研究非铂类药物如质脂体阿霉素 多西紫杉醇 吉西他滨 足叶乙甙及拓扑替康等有效率介于10 30 铂类耐药复发卵巢癌的化疗 全面权衡药物的疗效和毒性 患者的耐受性 特别要关注患者的生存质量等 做出较为合理的选择 卵巢上皮癌 OV E 可接受的复发治疗药物1 1 在连续两种单药治疗后没有临床获益证据出现进展的患者可能不会从另外的化疗方案中获益 可根据患者的情况选择其它治疗 支持治疗或进入临床研究 2 铂类敏感性复发的患者可考虑含铂的联合化疗 铂类耐药 复发卵巢癌的联合化疗 复发卵巢癌的化疗 仍存争议的问题 早期单纯CA125水平上升的治疗时机 CA125升高至临床或影像发现肿瘤一般需3 9个月 少数可达1年 平均5个月 观点1 CA125开始升高的早期姑息化疗无生存益处依据 使患者过早遭受化疗之苦 骨髓储备下降 诱导肿瘤耐药 到出现肿瘤时既无有效化疗方案 患者也不能耐受足量化疗观点2 CA125开始升高时早期治疗可延长生存期 复发卵巢癌的化疗 早期单纯CA125水平上升的治疗时机依据 2001年Komai等报道60例单纯CA125升高 35u ml 的治疗结果 多数学者认为在早期CA125迅速攀升时 应及时治疗 如果CA125缓慢爬升 可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗或严密观察 CA125上升达200 400u ml予以治疗 Arandomizedtrialinovariancancer OC ofearlytreatmentofrelapsebasedonCA125levelaloneversusdelayedtreatmentbasedonconventionalclinicalindicators MRCOV05 EORTC55955trials 复发卵巢癌治疗指征的随机对照研究 单纯CA125升高还是出现临床指征 研究背景与目的 CA125是卵巢癌常用的随诊指标CA125升高往往早于临床复发3 5个月争议 治疗时机 CA125升高 临床指征 目的 比较患者在单纯CA125升高即开始治疗和直到出现临床指征后再治疗的生存差异 研究对象和方法 入组条件一线铂类治疗获得临床完全缓解的卵巢上皮癌患者每3个月复查一次 包括CA125和影像学检查等方法双盲随机分组立即治疗组 单纯CA125升高 超过正常上限2倍 延迟治疗组 出现临床症状或指征治疗 按照标准卵巢癌复发的治疗方法 研究结果 1 入组患者 n 527 1996 2005 立即治疗组 n 264延迟治疗组 n 263中位年龄 61岁III IV期卵巢癌 占81 中位开始二线化疗的时间 立即治疗组早于延迟组5个月中位随访时间 49个月 351例死亡结果 两组间总生存期没有差异 研究结果 2 卵巢上皮癌 OV 5 监测 随访 复发肿瘤 I 期 期完全缓解 2 4个月一次 随访2年 然后每3 6个月一次 随访3年 然后每年一次如果初治前CA 125升高则每次随访时都要检查必要时检查全血细胞计数和血生化体格检查包括盆腔检查 临床需要时可查胸 腹 盆腔CT或PET PET为2B级 如需要 胸部X线如从未行 补充家族史的评价 参见NCCN遗传 家族高危因素评价指南 CA 125上升 无化疗史或临床复发 无化疗史 临床复发 有化疗史 CA 125持续上升 有化疗史 根据临床情况进行影像学检查 胸 腹 盆腔CT MRI PET或PET CT PET为2B级 参见初始化疗 初始治疗 OV 1 参见持续肿瘤或复发的治疗 OV 6 如必要行影像学检查 胸 腹 盆腔CT MRI PET或PET CT PET为2B级 观察直到临床复发 2B级 或立即复发肿瘤的治疗 2B级 或临床研究 如必要行影像学检查 胸 腹 盆腔CT MRI PET或PET CT PET为2B级 卵巢癌的靶向治疗 靶向药物在卵巢癌的治疗中尚处于研究阶段部分药物与化疗联合有助于进一步提高疗效单药应用时主要的获益表现是病情稳定 肿瘤没有进展 而不是获得缓解 肿瘤缩小或消失目前研究 与化疗联合用于术后一线治疗或巩固治疗 临床研究结果 单药治疗铂类耐药或敏感的复发卵巢癌缓解率8 21 控制腹水的效果较好PFS 6个月的比例 15 42 联合化疗治疗复发卵巢癌联合的细胞毒药物 紫杉醇 吉西他滨 顺铂 环磷酰胺等疗效 RR 21 78 BurgerRA etal Proc Am Soc Clin Oncol 2005 A5009GarciaAA etal Proc Am Soc Clin Oncol 2005 A5000CannistraSA etalProc Am Soc Clin Oncol 2006 A5006Richardson etal GynecolOncol 2008 111 461 独特的毒性反应高血压蛋白尿粘膜出血动脉血栓肠穿孔发生率 在复发卵巢癌及大肠癌的研究中 1 11 危险因素 肠梗阻 肠道的炎性病变 肿瘤的肠道浸润 既往多方案化疗史等在为数不多的一线辅助治疗研究的初步结果中 尚未发现肠穿孔的发生 临床研究结果 2010ASCO AMG386 AddYourTitle Bev 探讨贝乏单抗在卵巢癌 原发腹膜癌和原发输卵管癌的术后一线治疗中的作用 AMG386联合紫杉醇治疗复发卵巢癌 输卵管癌和腹膜癌的随机双盲安慰剂对照研究 卵巢上皮癌 OV 6 持续性肿瘤或复发的治疗 初始化疗后肿瘤进展 稳定 持续存在 临床研究或支持治疗或复发的化疗方案