必存的临床应用与研究胡学强

必存的临床应用与研究 中山大学附属第三医院神经病学科胡学强 神经保护治疗 临床神经病学治疗的一个变革性概念 强调 早期 与 保护 两方面的意义 虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究 但由于治疗时间窗过短而受限 仅较少患者能接受该疗法 近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上 神经元保护剂系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂 缺血性神经元保护剂缺血所致的神经元损伤和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂 均称为缺血性神经元保护剂 由其它原因所致神经元损伤的预防 抑制制剂亦称神经元保护剂 脑动脉闭塞缺血区脑组织60分钟后坏死其周边侧支循环代偿半暗区多数神经元处于可逆生存状态神经元代谢维持在细胞膜泵衰竭水平之上电活动水平之下膜结构尚未破坏坏死 凋亡 电抑制与正常神经元交互杂存 缺血半暗带 可定义为存在于脑梗死周围 功能受损 但结构完整 仍有挽救可能的缺血脑组织 半暗带是一个动态过程 随着时间的推移 梗死区逐渐向外扩展 半暗带向周边逐渐缩小 最后可能完全消失 脑缺血半暗带 ischemicpenumbra 神经保护治疗的主要目标及时机脑缺血性病变的超早期 1 6h 病变区脑组织常无明显改变 可见部分血管内皮细胞 神经细胞和星形胶质细胞肿胀 线粒体肿胀空化 病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带 ischemicpenumbra 组成 中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡 缺血半暗带内因仍有侧支循环存在 可获得部分血液供给 尚有大量可存活的神经元 如果血流迅速恢复 损伤仍为可逆的 脑代谢障碍可得以恢复 神经细胞仍可存活并恢复功能 脑血流量低缺血性神经元损伤能量衰竭神经递质变化 兴奋性氨基酸 EAA 释放增加 细胞内钙失稳态 自由基生成多 细胞酸中毒 水肿 凋亡基因激活等 神经保护剂干预阻断缺血瀑布保护缺血损伤仍有活力的神经元阻断细胞坏死不同环节延长脑细胞耐受缺血时间延长治疗时窗逆转半暗区减少梗死容积 常用的神经保护剂及可能的治疗时间窗 不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予 才能充分发挥序贯性作用 以提高临床疗效 各种神经保护剂处于不同临床研究阶段 其确切疗效有待进一步证实 各种神经保护剂 依达拉奉 必存 新型的自由基消除剂 在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗 三期临床实验显示有效 依达拉奉 25年 基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用 对酮 烯醇互变异构性的多种化合物进行研究 开发了新型自由基清楚剂依达拉奉 三菱化学 从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程 浅野孝雄 3 甲基 1 苯基 2 吡唑啉 5 酮 必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液必存自2004年初上市后 到目前已累计使用患者22万人 使大多数患者获益必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖 被认为目前临床有效的神经保护剂 必存的分子特性 分子量小 只有174 2脂溶性 易透过血脑屏障酚类物质 具有很强的还原性 必存的药代动力学 静脉滴注30分钟 10分钟后达到血药浓度峰值半衰期2 3小时 没有蓄积性能充分透过血脑屏障 动物试验中 血脑屏障的透过率即浓度比率为60 40分钟达峰 清除半衰期2 3小时 体内无蓄积 Cmax ng ml 888 1711041 106T1 2 hr 0 27 0 110 17 0 03T1 2 hr 2 27 0 801 84 0 17 穿透血脑屏障 分子式C10H10N2O分子量174 20 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化 BBB特性 阻止了分子质量大于180u的水溶性物质的通过 向自由基提供电子 清除自由基 必存 作用机制及部位 依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和 OH反应生成2 3 DHBA 抑制 OH所致的亚油酸的过氧化抑制大鼠脑浆在37 孵化30分钟后所产生脂质过氧化 2 3 二羟基苯甲酸 2 3 DHBA FoliaPharmacolJpn119 301 308 2002 M IC50 6 7IC25 33 8IC50 15 3 依达拉奉对大鼠缺血半暗带 OH浓度和梗死面积的影响 对照组依达拉奉3mg kg P 0 05 对照组依达拉奉3mg kg 依达拉奉 依达拉奉 2 3 二羟基苯甲酸 2 3 DHBA 水平的变化 梗死面积 皮层纹状体总计 依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿 脑损伤后脑组织水含量 依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组 各为P 0 001和P 0 05 依达拉奉组又明显低于盐水组 P 0 05 74 76 78 80 82 84 86 假手术组 盐水组 依达拉奉 日本圣玛丽大学医学院神经外科系 必存 疗效评价 神经功能缺损 ESS 和日常生活能力缺陷 ADL 评分 按照增分率 把疗效分为4级 基本痊愈 增分率86 100 显著进步 增分率46 85 进步 增分率16 45 无效 增分率 16 有效率 以基本痊愈和显著进步作为有效 增分率 治疗后积分 治疗前积分 100 治疗前积分 X100 神经功能缺损ESS评分 治疗组患者 接受依达拉奉治疗以后 自治疗第7天起 神经功能评分即优于对照组 并达到统计学差异 随时间的延长 两组之间差异显著增加 日常生活活动能力ADL评分 从ADL的变化观察 治疗组与对照组从第7天起即有差异 P 0 0001 并随时间延长而差异逐步明显 至第21天时P 0 0000 第90天同样有极显著差异 依达拉奉治疗急性脑梗塞 不仅可以改善急性期临床效果 而且还能改善90天的远期日常生活能力 按改善率计算 亦可见从第7天起 ADL有效改善率达显著差异 P 0 0333 第90天的有效率两组差异极其显著 P 0 0001 不良事件与不良反应 不良事件与不良反应 治疗组与对照组各有12次不良事件 治疗组病人没有死亡 其余不良事件两组均无统计学差异 治疗组总体不良反应发生率为3 51 对照组为2 73 两组间不良反应发生率未见统计学差异 入组病例229例 最终213例临床有效性分析结果显示 治疗组自治疗第7天起神经功能改善即与对照组有显著差异 至21天两组有极显著差异 ADL亦显示 治疗第7天起 治疗组优于对照组 至21天时两组有显著差异 P 0 0001 更可喜的是 在发病90天后 治疗组ADL远优于对照组 治疗组的MDA SOD 过氧化氢酶 前列腺E2 白三烯和NSE等特殊指标两组未见显著差异 从224例安全性分析结果显示 治疗组未见明显不良事件和不良反应 唯有治疗组发生梗塞后合并出血者多于对照组 可能与该药合并应用阿司匹林有关 结论 必存30mg静脉滴注 每日2次治疗 能有效改善急性脑梗塞的神经功能缺失和日常生活能力 亦能改善脑梗塞病人的远期日常生活能力 未见明显不良反应 必存是一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而安全的药物 依达拉奉在日本 期临床试验 1987年12月 1988年11月 期前期临床试验 1988年12月 1991年8月 全国12个验证中心 期后期临床试验 双盲剂量研究试验 1991年10月 1993年3月 全国93个验证中心 期安慰剂对照的双盲临床试验 1993年12月 1996年3月 全国108个验证中心 期临床试验前期 发病后7天以内的脑梗塞病人给予20mg 30mg 60mg依达拉奉注射液一天2次 连续14天给药整体改善率达到改善以上的比例为20mg组52 30mg组为64 60mg组为64 脑缺血模型中神经缺损症状具有改善作用 自发病到开始用药的时间在72小时以内较为合适 期后期临床试验 发病后72小时以内 双盲整体改善率存在剂量相关性 各组间安全性无差别剂量组有效率副作用10mg 47 4 12030mg 67 3 11345mg 68 7 112以意识障碍水平 自觉症状 精神症状 神经症状 日常生活动作障碍为基础数据 以整体改善度为目标进行回归分析 结果显示相关系数高达0 83 期对照的双盲对照试验 EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup CerebrovascularDiseases2003 15 3 222 9 必存与胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的临床疗效比较 两组治疗前后BI指数 n 30 入院时3周后3月后胞二磷胆碱组27 53 10 3345 47 13 6362 36 14 37必存组24 83 8 9255 32 16 0584 31 15 02P 0 05P 0 05P 0 01 上海中西医结合神经科神经康复杂志 2005年第三期 上海曙光医院支惠萍高俊鹏王骏刊物神经病学与神经康复学杂志 2005 2 3 必存与胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的临床疗效比较 两组治疗前后ADL分级情况 n 30 功能缺陷正常轻度中度严重极严重胞二磷胆碱组入院时1361283月后371253必存组入院时0271293月后614532入院时P 0 05入院后P 0 05 上海中西医结合神经科神经康复杂志 2005年第三期 上海曙光医院支惠萍高俊鹏王骏刊物神经病学与神经康复学杂志 2005 2 3 依达拉奉降低脑梗死的死亡 北川泰久等 依达拉奉的临床报告五 依达拉奉对心源性脑梗死的临床疗效 依达拉奉减轻脑水肿和出血 脑梗死患者 治疗组 依达拉奉 甘油 n 30 甘油组n 31治疗后2天 CT检查 梗死体积 P 0 02 及中线位移 P 0 02 显著小于对照组治疗组的出血 显著低于对照组 P 0 03 5 7天 治疗组梗死体积 P 0 0001 及中线位移 P 0 0001 显著小于第2天的情况 14天内 治疗组死亡6人 20 对照组14个人 45 具有显著差异 P 0 03 JNeurolSci 04Jun15 221 1 2 11 7 日本 必存治疗急性脑出血 上海医学上海交大附属第六人民医院神经科 指标 卒中评分 减分 安全性 应用必存一般是安全的 日本三期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异 国内二期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异必存不影响凝血和纤溶系统 不会引起或加重出血必存国内上市以来 尚没有一例因为单独使用必存而死亡的报道 副作用 必存有加重肾功能损害的可能 因此对肾功能不全的患者要密切监测肾功能必存可能会引起肝功能异常 但停药后可自行恢复正常 必存不会引起心肌损害 但滴速过快 可能会加重心脏的负担 对心功能不全的患者 宜减慢滴速 用法用量 用法用量 30mg 溶于100mg生理盐水中 静脉滴注30分钟 心功能不全患者可适当减慢滴速 一天两次 7 14天为一个疗程推荐用法 越早使用 足量使用 足程使用 疗效越好 联合用药 必存联合使用以下各种药物 包括阿加曲班 奥扎格雷 尿激酶 甘油 甘露醇 地塞米松 甲氯芬酯 胞磷胆碱 咪唑衍生物 没有发现相互的药效降低 而且副作用并没有因为合用了必存而加大 但与先锋唑啉钠 盐酸哌拉西林钠 头孢替安钠等抗生素合用时 有致肾功能损害加重的可能 因此合并用药时需进行多次肾功能检测 应用前景 必存是新型自由基清除剂 因此 对凡是产生自由基的缺血缺氧性疾病都有临床应用价值必存对脑出血 蛛网膜下腔出血 颅脑外伤 脊髓损伤 心肌缺血 心肌梗死等疾病都有良好的应用前景 与会专家2007 03 12成都 吕传真 王新德 饶明俐 孔繁元 张苏明 罗祖明 丁新生 杨友松 王纪佐 索爱琴 吴江 王柠 刘鸣 曾进胜 何俐等 缺血性卒中指南药物治疗与神经保护评价 神经保护剂兴奋性氨基酸 受体 拮抗剂 N 甲基 D 天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 NMDA拮抗剂AR R15896AR的副作用 包括精神紊乱症 是病人无法忍受的 ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化 芦贝鲁唑在一些临床试验中 包括评价该药物和rtPA合并给药的试验 尽管试验性的研究表明该试剂是安全的且可能降低死亡率 但是随后的更大的临床试验发现其没有降低死亡或改善卒中预后 神经保护剂清除自由基 神经保护性剂NXY 059 Cerevive 在急性卒中的临床试验中显示了理想结果的比率的变化 但改进的Rankin评分用在NXY 059治疗的病人中 没有改善预后 第二个研究的结果也没有表明使用NXY 059的有效性 神经保护剂镁 在一系列临床研究中测试了镁 尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果 随后的更大的临床试验是阴性的 但该试验是在卒中发生后12h给的药 另一个研究正在测试在早期给药的作用 神经保护剂膜稳定剂 胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处 随后的meta分析报道如果该药物在发病后24小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助 此结果不认为是确定性的 GM1 神经节苷脂也是可稳定细胞膜 没有表明治疗的改善了的结果 对此药物的综述没有表明任何收益 吡拉西坦也在一些临床试验中被测试 具有混合的结果 对此药物的综述也是矛盾的 尽管此药物在一些缺血性卒中病人中可能是有效的 在用吡拉西坦治疗的病人中可能有增加了的死亡的风险的趋势 目前 数据不足以清晰地对该药物的有效性作一个结论 神经保护剂抗炎 恩莫单抗 胞内粘附分子 1拮抗剂 的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果 在接受该药物的病人中增加 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子 尽管该药物是安全的 它没有改善结果 神经保护剂其他 脑活素小规模试验 认为其是一个具有潜在的神经营养和神经保护作用的药物 是安全的且可改善结果 曲弗明 成纤维细胞生长因子 早期研究显示矛盾的结果 一个研究发现该试剂是可以忍受的 但是另一个研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率 其它的神经保护剂正在被试验 包括促红细胞生成素 干扰素 腺苷A 受体拮抗剂 和一氧化氮合成酶抑制剂 在急性缺血中体温降低是潜在的方法 可降低脑代谢和保护神经元 但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改善急性缺血性卒中后的结果 神经保护剂依达拉奉 一个小规模的临床试验 日本三期临床试验 108个中心 发现依达拉奉可改善预后 但美国还没有该药物 推荐 作为脑梗塞 血栓病 栓塞病 急性期的治疗法 建议使用具有脑保护作用的药物 依达拉奉 I级推荐 B级证据 推奨 脳梗塞 血栓症 塞栓症 急性期 治療法 脳保護作用 期待 薬剤 依达拉奉 投与 勧 B 依据 具有脑保护作用的药物依达拉奉 在临床上正式用于脑梗塞急性期的治疗 目前只有我国有报告 在国内 期临床试验中 对脑梗塞急性期 发72小时以内 患者的预后改善 显示有效 进一步分析 认为对发病24小时以内的脑梗塞患者的治疗更有效 在日本的使用被认可 b 日本卒中处理指南依达拉奉 神经保护剂的研究汇总 Neuropharmacolxx 2008 1 27 作用机制依达拉奉 必存 新型自由基清除剂 抑制脑缺血后梗塞区迟发性神经元死亡抑制脂质过氧化 缩小梗塞面积抑制炎症介质白三烯的形成 减轻脑水肿抑制自由基所致的脑血管痉挛 缺血性中风不同阶段神经保护剂的选择 1 脑缺血期的神经保护剂 一般于发病6h内 主要表现为兴奋性氨基酸受体的激活和Ca2 细胞内超载 可累及细胞信息传递的各个环节 如自由基 白细胞 免疫细胞因子 基因表达和细胞凋亡离心等 推荐用自由基清除剂如依达拉奉 Ca2 拮抗剂如尼莫地平 氟桂利嗪 硫酸镁 胰岛素 FDP及亚低温疗法等 2 再灌注期的神经保护剂 包括抗氧化剂和白细胞介入剂两大类 如胞二磷胆碱 甘露醇 维生素E C等 结合自由基清除剂或Ca 拮抗剂神经保护效果可能更好 缺血性脑损害的预防性脑保护 近年对缺血性脑损害提出了预防性脑保护的概念 即指针对消除卒中易患者的高危因素 终止或逆转高危因素向缺血性卒中发生和发展 阻断缺血性级联 提高脑组织对抗缺血时的耐受能力以及增加神经元存活的一系列措施 1 短期神经保护治疗 主要对象 将要发生并有引起局灶性脑缺血危险的心脏手术患者 如冠脉搭桥术和心脏瓣膜手术者 有多发性栓塞发生可能并导致认知缺陷或肢体瘫痪者 如脂肪或空气栓塞者 颈动脉内膜切除及血管内治疗具有发生局灶性脑缺血并发症危险的患者 方法 手术前后给予短期神经保护剂治疗 1 2周 可能预防缺血性卒中发生或减轻脑梗死的症状 2 长期神经保护治疗 主要对象 脑血管病的高危患者 有缺血性脑血管病的高危因素并有TIA发作史 风湿性心脏病或冠心病伴有房颤 已发生轻度缺血性脑血管病 有再发危险的高危人群 用法 除应用抗凝药如华法令或抗血小板聚集药如阿司匹林 噻氯毗啶 氯比格雷等 长期间歇应用神经保护剂 可能预防或减少缺血性卒中发生 亦可能减轻脑梗死的症状 3 双重作用的神经保护治疗 主要对象 正在进行基础疾病如高血压 糖尿病 脑动脉硬化 冠心病等 治疗的患者 用法 在治疗基础疾病的同时 应用神经保护剂或应用既能治疗基础病如高血压 糖尿病 脑动脉硬化 冠心病等 治疗的患者 用法 在治疗基础疾病的同时 应用神经保护剂或应用既能治疗基础病又有神经保护作用的药物 可减少在基础疾病治疗中发生脑梗死的发病率 另外 冠脉搭桥术 动脉内膜剥离术 支架植入术等 手术不仅治疗原发病 同时亦减少发生缺血性卒中的危险 神经保护干预的展望 1 严把治疗时间窗 保护半暗带神经细胞 对缺血性卒中当作急症中的急症作出迅速而正确反应 尽早治疗 在数小时的治疗时间窗内 应用神经保护剂可能减少半暗带神经细胞死亡 但各神经保护剂的有效治疗时间窗仍需进一步研究 2 联合治疗有更好的协同效果 由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应 单独使用任何一种药物仅有轻微作用 应用神经保护药的重要前提是通过溶栓 抗凝或降纤治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧支循环 如果主要供血动脉闭塞 神经保护药就不能充分地到达治疗区而发挥作用 而神经保护的应用可使梗死体积缩小并延长治疗时间窗 应注重时效性 安全性和个体化 神经保护剂的联合应用时机及相互作用仍需进一步研究 3 神经保护剂可防止或减轻溶栓后的再灌注损伤 扩大治疗时间窗 但神经保护剂能为溶栓争取多少时间窗有待确定 急性卒中治疗的发展往往以动物实验为先导 但动物实验的良好结果未必能再现于患者的临床试验中