2010阳性乳腺癌赫塞汀指南ppt课件

中国抗癌协会HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向 Rayter Mansi MedicalTherapyofBreastCancer2003 化疗 放疗 3000BC 1500 s 1800 s 手术 激素治疗 1937 1950 1997 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 Her 2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 SlamonDJ etal Science1987 235 177 182 时间 月 总生存概率 无疾病生存概率 Her 2无扩增 n 52 Her 2无扩增 n 52 Her 2无扩增 n 52 Her 2无扩增 n 52 Her 2扩增 5个拷贝 Her 2扩增 5个拷贝 Her 2扩增 2个拷贝 Her 2扩增 2个拷贝 Her 2的扩增影响患者预后 且与扩增程度相关 Her 2是乳腺癌重要的预后指标 同时也是靶向Her 2药物的预测指标 预后因素 所有患者 TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER 2表达淋巴结和脉管浸润 霍临明等 乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2006 10 631 633 显色原位杂交 FISH 操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB 例 准确 重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB 例国内可此项检测单位少 HER 2检测方法比较 成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80 120RMB 例 免疫组织化学 IHC 检测HER2受体蛋白过度表达 荧光原位杂交 CISH 乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2009 38 12 1 4 检测HER2基因扩增的水平 Her 2检测现状 国际多中心研究 B 31 也有18 26 的误差国内阳性率报道6 50 实际上20 左右 普遍存在假阳性 过去 假阴性 现在 病理医生的 保守心理 样品固定 保存很重要内部 外部质控都很重要 首次检测采用IHC4 实验室应符合开展IHC方法检测HER 2的质量认证标准 不符合 符合 IHC检测 IHC0 IHC IHC 将标本送至参比实验室 HER 2 交界性结果5 HER 2 FISH检测 首次检测采用FISH4 实验室应符合开展FISH方法检测HER 2的质量认证标准 不符合 符合 FISH检测 将标本送至参比实验室 FISH 交界性结果6 FISH HER 2 HER 2 IHC检测 再次FISH检测 计数更多细胞 HER 2 交界性结果 美国ASCO 乳腺癌HER2检测病理学指南我国中华病理学会 乳腺癌HER2检测指南专家共识 WolffAC etal JClinOncol 2007 25 118 147乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2009 38 12 1 4 HER 2检测原则1 2 3 浸润性乳腺癌 HER2检测的标准化进程 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER 2检测和结果判定 1 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER 2检测和结果判定 2 如果患者病情发展不符合HER 2阴性患者特点 临床认为有可能是HER 2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER 2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 HER 2阳性晚期复发转移乳腺癌的首选治疗 含曲妥珠单抗为基础的治疗 HER 2阳性 根据激素受体状况分类 ER和 或PR阳性HER 2阳性 ER和 或PR阳性HER 2阴性 接受过内分泌治疗 未接受过内分泌治疗 卵巢切除 抑制 再按绝经后予内分泌治疗 绝经前 绝经后 内脏危象 考虑开始化疗 绝经前 绝经后 内脏危象 卵巢切除 抑制 再按绝经后予内分泌治疗或抗雌激素治疗 芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗 考虑初始化疗 ER和PR阴性 或ER和 或PR阳性及内分泌治疗耐药 HER 2阳性 仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移 如果没有内分泌治疗耐药 考虑严格遵循GCP原则试用一次内分泌治疗 是 曲妥珠单抗 化疗 之前接受过蒽环类 紫杉类和曲妥珠单抗治疗者 卡培他滨 拉帕替尼 否 曲妥珠单抗单药 化疗失败晚期病人新希望 BaselgaJ etal SeminOncol 1999 26 4Suppl12 78 83 BaselgaJ etal EurJCancer 2001 37Suppl1 18 24 VogelCL etal Oncology 2001 61Suppl2 37 42 BaselgaJ etal JClinOncol 20051 23 10 2162 71 曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗进一步延长MBC生存 中位生存 月 IHC immunohistochemistry P paclitaxelH Herceptin D docetaxel Carbo carboplatin H0648g IHC3 M77001 BCIRG007 USOncology IHC3 Smithetal2001 Martyetal2005Robertetal2006 Pegrametal2007 时间 月 H0648g 曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著 1 00 80 60 40 20 时间 月 05101520253035404550 18月 25月 生存概率 40 曲妥珠单抗 紫杉醇紫杉醇 7个月 生存期 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 M77001 曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 Extraetal EurJCancer 2004 2 125 紫杉类治疗失败的HER 2阳性乳腺癌 曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物 曲妥珠单抗联合其他化疗 长春瑞滨 68 RR BursteinH JCO2003 吉西他滨 64 RR BrufskyA SABC2004 卡培他滨 77 RR Xu SABC2004 TanDEM 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A H No atrisk 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 A 概率 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 月 CI 可信区间 Kaufmanetal JClinOncol27 5529 5537 Wilcoxon检验较log rank检验更注重早期时点 总生存率 月 11 3 95 CI 22 8 42 47 6 38 1 Wilcoxonp值 0 048 中位OS 月 28 517 2 发生事件 5820 An H n 103 An n 31 TanDEM 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS Kaufmanetal JClinOncol27 5529 5537 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 1 曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续曲妥珠单抗还是停药 2种可能的选择 2 0001 5001 0005000 010203040506070 对照组曲妥珠单抗 治疗天数 肿瘤体积 mm3 PietrasR etal Oncogene1998 17 2235 49 曲妥珠单抗停药会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长 体外研究 持续应用曲妥珠单抗抑制HER 2表达有助于控制乳腺癌细胞生长 KPL 4细胞株 曲妥珠单抗单药耐药 Hermine队列研究 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期 Extraetal2006 16 8 40 35 0 5 15 25 0 0 0 2 1 0 0 8 0 6 0 4 月 10 20 30 概率 疾病进展后继续停用曲妥珠单抗 16 8 12 5 19 4 中位随访 24 1月 CI 可信区间 NR 未及 疾病进展后继续用曲妥珠单抗 0 0001 30 4 NR 中位OS 月 p值 95 CI OS从初始治疗开始观察 Hermine队列研究 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期 30 0 5 15 25 0 0 0 2 1 0 0 8 0 6 0 4 10 20 概率 4 6 中位OS 月 p值 4 6 95 CI 2 8 10 4 Extraetal2006 21 3 0 0001 21 3 17 8 29 3 OS从疾病进展开始观察 中位随访 24 1月 月 疾病进展后继续用曲妥珠单抗 疾病进展后继续停用曲妥珠单抗 GBG 26 联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势 vonMinckwitzetal2007 曲妥珠单抗 卡培他滨 卡培他滨 TTP概率 24 3 5 6 a 36 9 8 5 a 120 10 0 20 40 50 60 70 80 100 30 90 110 时间 周 a中位随访时间 11 8月 1 00 80 60 40 20 GBG 26 联合曲妥珠单抗改善总生存 7477 6668 5059 3347 2127 1015 86 31 21 20 4a HR 0 76 双侧检验p 0 26 单侧检验p 0 13 25 5a a中位生存月 vonMinckwitzGetal JClinOncol 2008 26 abs1025 曲妥珠单抗 卡培他滨 卡培他滨 0 1 00 80 60 40 20 10 20 30 40 自第一次进展起时间 月 OS概率 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 2 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌 拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 1 0 0 PFS概率 10 20 30 40 50 60 时间 周 70 CameronDetal BreastCancerResTreat2008 112 533 543 曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌 拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存 0 72 P值 log rank 双侧检验 35 36 死亡 0 92 0 58 1 46 风险比 95 CI NR 58 9周 中位OS 161 163 患者例数 时间 周 0 10 20 30 40 50 70 生存概率 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 卡培他滨 拉帕替尼 卡培他滨 60 80 患者为接受过蒽环类 紫杉类和曲妥珠单抗 CameronDetal BreastCancerResTreat2008 112 533 543 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 3 曲妥珠单抗治疗疾病进展后 10 60 50 曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS O Shaughnessy etal ASCO2008Blackwell etal JClinOncoldoi 10 1200 JCO 2008 21 4437 100806040200 无进展生存率 6个月OS 随机化后时间 月 风险患者数LL T 5373 2142 1327 58 02 0 20 30 40 148148 曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OS BlackwellKL etalSABCS2009 Abstract61 100806040200 5 0 10 15 20 25 30 35 生存率 随机化后时间 月 6个月OS 12个月OS 风险患者数L TL 121102 8865 6447 4328 2512 1 70 41 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 35 超过13 000例病例 4项早期辅助治疗 NCCTG9831 1年曲妥珠单抗 4xAC 12x 紫杉醇 80mg m2 BreastInterGroup HERA BCIRG006 AdjuvantBreastCancer 淋巴结阳性和高危淋巴结阴性 HER2 FISH 4xAC 60 600mg m2 4x多西他赛 100mg m2 6x 多西他赛和铂类 75mg m2 75mg m2 orAUC6 N 3150 AC T AC TH TCH NSABPB 31 HER2 IHCorFISH 4xAC 4x 紫杉醇 175mg m2 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 超过13 000例病例 4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势 3 4 3 中位随访时间 年 DFS获益 B 31 N9831AC PH HERA化疗 曲妥珠单抗1年 BCIRG006AC TH 0 1 2 倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗 HR Giannietal2009 Slamonetal2006 RomondetalNEnglJMed2005 0 1 2 B 31 N9831AC PH 3 HERACTx H1年 4 OS获益 BCIRG006AC TH 3 倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗 HR 中位随访时间 年 Giannietal2009 Slamonetal2006 RomondetalNEnglJMed2005 超过13 000例病例 4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势 HERA研究设计 HER2 阳性可手术乳腺癌 IHC3 and orFISH n 5102 手术 新 辅助化疗 放疗 赫赛汀q3wx1年 观察组 2005年5月16日时观察组患者情况 1698例患者初始分配至观察组 1354例患者无病生存 5月16日 2005 344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存 344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准 885例交叉接受曲妥珠单抗治疗 469继续留在观察组 Giannietal2009 HERA 1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 48 36 42 随机化后月 16981703 15641619 14401552 13631485 12971414 12401352 712854 11801280 9921020 风险患者数 事件458369 4年DFS72 278 6 HR0 76 95 CI0 66 0 87 p值 0 0001 1年曲妥珠单抗 观察 6 4 患者 Giannietal2009 100 80 60 40 20 0 0 无病生存患者 6 12 18 24 30 36 42 48 选择曲妥珠单抗治疗组 风险患者数 Giannietal2009 HERA 交叉治疗的患者也可获益 延长DFS Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机 推荐AC TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束 处于无病状态的患者可以使用H HERA 曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案 HERA2008中期分析 曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论 统计学假设风险系数 0 80DFS绝对值减少4 9 5 年DFS1 年组 70 5 年DFS2 年组 74 9 p值 0 014对于早期复发事件 达到725事件数时进行终期分析 2011 研究按计划进行 不发表数据 IDMC 独立评审委员会 Giannietal2009 FINHER 未证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后 中位随访RFS HRp值OSHRp值 3年0 420 010 410 07 Joensuu2006 5年0 650 120 550 09 Joensuu2009a Joensuu StGallen2009 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程 试验HERAB31N9831BCIRG006 分组NilH1年AC PAC PHAC PAC P HAC PHAC DAC DHDCarboH 基线LVEF 55 50 50 50 心衰 Piccart Gebhartetal2005 Perezetal2005 Slamonetal2005 Tan Chiuetal2005 cum 累计发病率 00 80 8cum4 1cum0 3cum2 5cum3 5cum0 31 60 4 曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 NSABPB 31 N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复 但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的 心脏死亡 n1010110000 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性 Her 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 pCR 是生存的重要指标 RastogiP etal JClinOncol2008 26 778 85 B 18 生存 100 非pCRpCR 59886 26614 分组 n 死亡 HR 0 2 80 60 40 20 0 4 6 8 10 12 14 16 手术后时间 年 0 32 p 0 0001 pCR 病理学完全缓解率 IBC 炎性乳腺癌 AC 多柔比星 环磷酰胺 D多西他赛 E 表柔比星 L 拉帕替尼 T 紫杉醇 V 长春瑞滨 X 卡培他滨 FEC 5 FU 表柔比星 环磷酰胺 CMF 环磷酰胺 氨甲喋呤 5 FU 新辅助治疗 多种方案和疗效 Limentanietal2007 n 31 D V H 含IBC Kellyetal2006 n 37 AC T H 含IBC 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 EC T H i含IBC pCR EC H T TX T X H Untchetal2008 n 452 曲妥珠单抗新辅助治疗 MDACC实验设计 BuzdarA etal ClinCancerRes200713 1 228 MDACC新辅助治疗 加入曲妥珠单抗提高PCR 26 3 n 19 65 2 n 23 95 CI 43 84 p 0 016 n 42 pCR BuzdarA etal ProcASCO2007 曲妥珠单抗新辅助治疗 NOAH研究设计 HER2 人表皮生长因子受体2 LABC 局灶进展性乳腺癌 IHC 免疫组织化学 FISH 荧光素原位杂交 H 赫赛汀 8mg kg起始剂量后6mg kg A 阿霉素 60mg m2 T 紫杉醇 150mg m2 CMF 环磷酰胺 600mg m2 甲氨喋呤 40mg m2 5 氟尿嘧啶 600mg m2 A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 GiannietalASCO2007 poster532 HER2 阴性LABC IHC0 1 ATq3wx3 Tq3wx4 CMFDays1 8q4wx3 手术 n 99 Tq3wx4 CMFDays1 8q4wx3 手术 HER2 阳性LABC IHC3 或FISH n 113 n 115