2010抗病毒药物.ppt

第九章抗病毒药antiviralagents 病毒 一类体积微小 20 450nm 由核酸 DNA或RNA 组成核心 外包以蛋白质外壳 能在宿主细胞内增殖的非细胞形态的微生物 病毒种类多 发病率高 占传染病85 传染性强 病毒 核心为基因组 DNA RNA组成衣壳蛋白质组成 包裹基因 介导入侵宿主细胞 1892年发现第一个病毒即烟草花叶病毒1898年发现动物口蹄疫病毒首先被证实对人类有致病性的是黄热病毒 1901年发现 病毒 virus 的发现 HSVHBVHPVAIDS埃博拉病毒马尔褒病毒SARS人禽流感 迄今 全世界已发现的病毒超过3000种 而且新的病毒还在不断被发现 1 测量单位 纳米 nm 2 大多数病毒的直径小于150nm3 观察工具 电子显微镜 病毒的大小与形态 立克次体450nm 衣原体390nm 病毒的形态 多为球型 还有杆状 子弹状 砖块状及蝌蚪状等 乙肝病毒 腺病毒 轮状病毒 狂犬病毒 子弹状的狂犬病毒 噬菌体 天花病毒 Ebola病毒 HSV 2 病毒的结构与功能 核衣壳 裸病毒 包膜 envelope 包绕在核衣壳外 上常有刺突 spike 是病毒的表面抗原 辅助结构 病毒的分类 1 核酸类型和结构 2 病毒体的形状和大小 3 病毒体的形态结构 4 对脂溶剂的敏感性 1 DNA病毒类 2 RNA病毒类 3 DNA和RNA逆转录病毒类 分类原则 复制周期 1 吸附和穿入 absorptionandpenetration 2 脱壳 uncoating 3 生物合成 biosynthesis 4 装配与释放 assemblyandrelease 逆转录病毒 有逆转录酶 即依赖RNA的DNA多聚酶 单链RNA 逆转录酶 进入细胞核 整合 前病毒 子代病毒RNA 病毒mRNA 病毒蛋白质 肿瘤发生 药物作用的靶 出芽释放 出芽释放 理想的抗病毒药物 能有效地干扰病毒的复制 又不影响正常细胞代谢 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 研究抗病毒药物的困难 因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制某些病毒又极易变异 研发速度远没有抗细菌 抗寄生虫及抗真菌药物快目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究 抗病毒药将有新的发展 抗病毒药物现状 常用的抗病毒药物 阿昔洛韦 acyclovir 无环鸟苷 伐昔洛韦 valaciclovir 更昔洛韦 ganciclovir 丙氧鸟苷 利巴韦林 ribavirin 病毒唑 干扰素 interferon IFN 金刚烷胺 amantadine 和金刚乙胺 Rimantadine 齐多夫定 Zidovudine Azidothymidine AZT 碘苷 idoxuridine 疱疹净 阿糖腺苷 arabinofuranosyladenine 第一节抗非逆转录病毒药物 抑制病毒初期的药物 干扰病毒核酸复制的药物 影响核糖体翻译的的药物 一 抑制病毒初期的药物 1 M2蛋白抑制剂 金刚烷盐酸金刚烷胺金刚乙胺 三环 3 3 1 13 7 癸烷 1 胺盐酸盐 Tricyclo 3 3 1 13 7 decan 1 aminehydrochloride 对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 盐酸金刚烷胺AmantadineHydrochloride 2 流感病毒神经氨酸酶抑制剂 磷酸奥塞米韦 达菲 3R 4R 5S 4 乙酰氨基 3 1 乙基丙氧基 1 环已烯 1 羧酸磷酸盐 二 干扰病毒核酸复制的药物 1 核苷类 嘧啶核苷类 碘苷屈氟尿苷阿糖胞苷 嘌呤核苷类 阿糖腺苷 2 糖基修饰的核苷类 阿昔洛韦Acyclovir 开环的核苷类抗病毒药第一个上市的非糖苷类化合物广谱抗病毒药物抗疱疹病毒的首选药物 在细胞内经病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir三磷酸酯Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时 就能完全抑制病毒的DNA聚合酶在疱疹病毒感染细胞内 由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快 对正常细胞的毒性比感染细胞低 作用机制 3 非核苷类 利巴韦林Ribavirin 三氮唑核苷病毒唑 1 D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 甲酰胺 临床应用 广谱抗病毒药用于治疗呼吸道感染 乙型脑炎 腮腺类 带状疱疹 病毒性肺炎等治疗甲型肝炎 乙型肝炎对流行性出血热有效艾滋病预防用药 作用机制 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒 HIV 感染者出现艾滋病前期临床症状 三 影响核糖体翻译的的药物 美替沙腙Metisazone 缩氨硫脲类化合物 酞丁安Futibamzone 第二节抗逆转录病毒的药物 一 逆转录酶抑制剂 1 核苷类 叠氮胸苷AZT 齐多夫定Zidovudine 1964年合成具有抗鼠逆转录酶活性1987年作为第一个抗艾滋病药物上市是核苷类逆转录酶抑制剂 2 非核苷类 非核苷逆转录酶抑制剂是与核苷无关 化学结构与其完全不同的一类化合物 可特异性抑制HIV 1逆转录酶但对HIV 2无活性 这类化合物的共同特点是 可高度抑制HIV 1 但并不抑制HIV 2和其他逆转录病毒 NNRTI不是HIV逆转录酶底物竞争抑制剂 而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合 并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基 而达到抑制HIV 1复制的作用 NNRTI不抑制其他的DNA聚合酶 故毒性很小 有很高的抗病毒选择指数 这类药物多半与核苷类药物联合应用 商品名Rescriptor 美国法玛西亚普强 Pharmacia Upjohn 制药公司开发 1997年4月通过了FDA的加速批准程序 是第二个被批准用于治疗HIV感染的NNRTI类药物 在 鸡尾酒 综合疗法中作为典型的第三或第四种药物 化学名1 3 1 甲基乙基 氨基 2 吡啶 4 5 甲磺酰基 氨基 1氢 2 吲哚 羰基 哌嗪单甲磺酸盐 地拉韦啶甲磺酸盐 Delavirdinemesylate DLV 吸收快生物利用度高抗病毒作用