肺高压生化标记物ppt课件

张锐 荆志成心肺循环中心 肺动脉高压生物标记物和预后 BiomarkersinPulmonaryArterialHypertension 生物标记物 评价临床疗效 定义明确的临床终点事件 临床终点事件替代指标 6分钟步行距离生化标志物 BiomarkersDefinitionsWorkingGroup ClinPharmacolTher 2001 69 89 95 NIH 可以被客观测量并且作为正常生物学过程 发病过程或者对于治疗干预的药理学反应指示 某些疾病所致的病理状态下 血清中可测得的含量增高的化学物质 体液 外周静脉血 生物标记物 肺动脉高压候选生物标记物 内皮功能障碍 ET 1 PGI2 NO神经体液过度激活 Catecholamines Renin Norepinephrine Angiotensin血小板 凝血 Thromboxane Serotonin vWF D dimer PAI 1 ET 1andNerohormanalcorrelatewithsurvivalofPPH Gali N etal EurJClinInvest1996 26 141 48 Base Year1 Year2 Year3 Year4 Year5 0 8 0 6 0 4 0 2 1 0 EstimatedSurvival NootensM JACC1995 7 1581 1585 Nerohormonalactivationoccursinpatientswithisolatedrightventricularfailure TheelevationinendothelinlevelsisconsistentwithiterelaeaseinresponsetoPH ESC ERSGUIDELINES Gali N etal EurHeartJ2009 30 20 2493 2537 Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP WaewickG EurRespirJ2008 32 2 503 512 Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP COOH furin proBNP BNP COOH NT proBNP H2N COOH H2N H2N 77 108 108 1 1 10 70 76 SchematicofproBNPshowingenzymaticcleavageintobiologicallyactiveBNPandNT proBNP Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP BNP 判断右心功能不全 血浆BNP浓度与肺动脉高压患者右心室功能不全的程度成比例增加 ChangeinBNPinsurvivorstreatedwithprostanoids BNP 观察药物疗效 NagayaN etal Circulation 2000 102 865 870 BaselineplasaminPPHaccordingtoNYNAclass BNP 150pg mL BaselineBNP Follow upBNP NagayaN etal Circulation 2000 102 865 870 BNP 判断预后 median FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 NT proBNP 筛选和诊断右心衰竭 1000 2000 3000 4000 5000 pg ml Hyperthyreosis RVfailureStartoftreprostinil infection 2003 03 25 2003 06 27 2005 04 29 2005 07 20 2006 04 25 Date Date NT proBNPtrendin60 yearoldmanwithIPAH startofsildenafil FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 18Nov2003 pg ml 1800 1400 1000 200 600 2200 startofsildenafil Pneumonia DignosisofCTDStartofsteroids 31July2003 28June2005 Date NT proBNPtrendin40 yearoldwomanwithIPAH 27Dec2006 NT proBNP 筛选和诊断右心衰竭 NT proBNP 判断预后 NT proBNP 1400pg ml entirestudygroup IPAH CTD PAH CHD PAH CTEPH SubgroupwithIPAH FijalkowskaA Chest2006 129 1313 1321 LeuchteHH Chest2007 131 402 409 Conclusion ThediagnosticaccuracyofNT proBNPasaparameterofthehemodynamicstatusisdiminishedbyrenalfunction However NT proBNPcouldbesuperiortoBNPasasurvivalparameterinPHbecauseitintegrateshemodynamicimpairmentandrenalinsufficiency whichservesasasignofincreasedmortalityperse NT proBNP 判断预后 NT proBNP 判断预后 能够反映病情严重程度 疗效和预后 对肺动脉高压患者应常规检测BNP和NT proBNP BNP和NT proBNP正常仍不能排除疾病 治疗过程中尽量维持正常或接近正常范围 NT proBNP对于预后的判断优于BNP 干扰因素包括 左心疾病 性别 年龄 肾衰和肥胖等 基线BNP 150pg ml 随访BNP 180pg ml 预后差 Nagaya 2000 NT proBNP 1400pg ml 预后差 Fijalkowska 2006 BNP NT proBNPinPAH 肌钙蛋白 Cardiactroponin cTn cTnT I检测敏感性和特异性很高 血循环中cTn的浓度与心肌受损的程序呈正比 当检测值稍高于正常值上限时即有诊断价值 心肌细胞膜完整时 不会透出细胞膜进入血循环 心肌损伤时 细胞膜破坏时释放入血 TorbickiA Circulation2003 108 844 848 cTnT升高 预后不良预测因子 cTnT 0 01ng mlconsideredabonormal cTnT是反映PAH严重程度和右心功能受损的血清标志物 cTnT是PAH和CTEPH独立的预后指标 主要临床意义 发现需要优化治疗的高危PAH患者cTnT水平可受左心疾病和肾脏损伤影响 cTnT 右心功能不全 尿酸 SerumUricAcid 尿酸是嘌呤代谢终产物 组织缺氧ATP消耗 腺嘌呤核苷酸降解 尿酸 因为 PAH患者经常使用别嘌呤醇 血浆尿酸水平受高尿酸血症和利尿剂影响因而 消弱了临床监测价值 FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 尿酸 SerumUricAcid median baseline vonWillebrandFactor 血管性血友病因子 0 1 2 3 0 0 0 25 0 50 0 75 1 00 CumulativeSurvival Year 4 5 6 7 8 9 vWF 220 vWF 220 Log ranktest 2 9 2P 0 003 Follow up Retrospective66PAHpatientsReflecttheseverityofendothelialinjuryanddysfunction 生长分化因子 15 GrowthDifferentiationFactor 15 转化生长因子超家族成员之一 作用于心肌肥厚及心肌肥厚向心力衰竭转变的过程 在正常的心肌细胞中不表达 缺氧或压力负荷过重等应激状态下 心肌细胞表达增高 GDF 15 右心功能标志物 GDF 15 0 80 95 CI0 69 0 88NT proBNP 0 81 95 CI0 70 0 89UA 0 75 95 CI0 64 0 84 Notacardiac specificcytokine Notchangein3to6monthsaftermedicaltherapy C reactiveprotein 炎症标志物 炎症参与肺动脉高压的发生和发展 PAH患者血清hsCRP IL 6 TNF 水平升高 既是对PAH诱发因素的应激 也对心肌功能产生有害作用并加速右心衰的进展 一种炎症急性时相的反应物 在应激状态下主要由肝脏合成分泌 C reactiveprotein 炎症标志物 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 Estimatedratewithoutclinicalworsening Thisassociationdoesnotappeartobeexplainedbyunderlyingcardiovascularriskfactors insulinresistance ortheseverityofPAH HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 0 00 6 00 12 00 18 00 0 0 0 2 0 4 0 8 1 0 CumulativeSurvival 24 00 HDL 1 02mmol L Log ranktestp 0 016 0 6 HDL 1 02mmol L Time months Bilirubin 胆红素 0 500 1000 1500 2000 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 CumulativeSurvival Time days Bilirubin 1 2mg dl Redcelldistributionwidth 红细胞分布宽度 1 00 0 90 0 80 0 70 0 60 0 50 0 1 2 3 4 Survival TertileI TertileII TertileIII Time years UrinaryF2 isoprostane 8 异前列烷 Howtoimprove Neurohormones Cardiacinjury Matrix endothelialprolif inflamatory Oxidativestress Hormonalandcachexiamarkers Genetictests Comorbidities 8 Iso PGF2 inIPAHpatientsandcontrolsubjects 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 p 0 001 Control n 95 IPAH n 80 Thelinedrawnthroughthemiddleoftheboxesrepresentsthemedian Baselinecharacteristicsinrelationto8 IsoPGF2 Baselinecharacteristicsinrelationto8 IsoPGF2 BaselinecharacteristicsinIPAHpatientsaccordingtosurvival BaselinecharacteristicsinIPAHpatientsaccordingtosurvival 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 p 0 05 p 0 05 p 0 05 Baseline Baseline Follow up Follow up Survivors Nonsurvivors Changesin8 Iso PGF2 insurvivorsandnonsurvivorsduringfollow up 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 8 Iso PGF2 97pg mL 8 Iso PGF2 97pg mL Lo