抗癫痫药和抗惊厥药

第十六章抗癫痫药和抗惊厥药 浙江中医药大学 2020 2 24 癫痫 epilepsy 大脑神经元异常放电 向周围扩散 所引起短暂中枢神经系统功能失常 慢性脑部疾病 癫痫属神经科常见疾病 发病率较高 临床表现 突发 短暂 反复发作 运动 感觉 意识 行为和自主神经等不同程度的障碍 2020 2 24 病理基础 大脑皮质病灶神经元的异常放电 脑部存在病灶 异常高频放电 病灶所处部位 放电侵犯区域大小 决定临床发作类型及症状轻重 分类 原发性 病因未明 继发性 脑瘤 脑寄生虫 脑血管畸形 脑外伤所致 2020 2 24 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 药物作用 抑制放电 稳定膜 抑制放电扩散 主要的 2020 2 24 1 部分性发作 仅限于一侧大脑的某一部分 单纯部分性发作 又称局灶性癫痫 多无意识障碍 运动症状 如口角 眼睑 手指和足趾等局部重复动作 特殊感觉症状 如麻木感 针刺感和幻觉等 自主神经症状 精神症状 2020 2 24 复杂部分性发作又称精神运动性发作 伴有意识障碍 即对环境接触不良 对别人言语无反应 做出无意识动作和搓手 抚面等 事后不能回忆 部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作 又称为先兆 2020 2 24 TheEEGinseizureofEpilepsy 2020 2 24 2020 2 24 抗癫痫药 antiepilepticdrugs 发展较慢 自1912年发现苯巴比妥后 直到1938年才发现苯妥英 两种传统药物一直应用至今 1964年发现了丙戊酸钠 近20余年 又合成了很多新的药物 仍停留在对症治疗水平 第一节抗癫痫药 抗癫痫药物的分类 按药物作用方式分 1 作用于神经细胞膜 干扰Na Ca2 的内流 降低神经细胞膜的通透性 如苯妥英钠 苯巴比妥 2 增强GABA介导的抑制性突触的传递功能 提高突触前或突触后抑制 如丙戊酸钠 硝西泮 2020 2 24 苯妥英钠 phenytoinsodium 大仑丁 dilantin 体内过程1 起效慢 po约12h达峰浓 5 14d达稳态 2 个体差异大 吸收慢不规则 不同制剂生物利用度显著不同 肝药酶诱导剂3 60 70 经肝药酶代谢为无活性衍生物 10 g ml 零级动力学消除 t1 2约20 60h 10 g ml 一级动力学消除 t1 2约20h个体间差异较大 血药浓度监测 合理用药 2020 2 24 作用机制1 膜稳定作用 稳定膜电位 降低兴奋性 如神经元 心肌细胞 阻止病灶放电向正常组织扩散 抑制突触传递的强直后增强 与失活态的Na 通道结合 抑制Na 内流 阻止癫痫病灶异常放电的扩散 对病灶异常高频放电无抑制作用 抑制L N 型Ca2 通道 抑制Ca2 内流 大剂量 抑制K 内流 延长动作电位时程和不应期 2 高浓度增强中枢GABA功能 抑制GABA再摄取 诱导GABA受体增生 使Cl 内流 出现超极化 抑制高频放电 2020 2 24 临床应用 1 癫痫强直阵挛性发作 大发作 首选药 对复杂部分性发作和单纯部分性发作有一定疗效 对失神发作 小发作 无效 兴奋小脑 可诱发 2 治疗外周神经痛 三叉神经 坐骨神经 舌咽神经痛 机理 膜稳定作用 3 抗心律失常室性 特别是强心苷中毒 首选 2020 2 24 不良反应1 局部刺激碱性较强 对胃肠道有刺激性 宜饭后服 静脉注射易引起静脉炎2 长期用药可致牙龈增生 为胶原代谢改变 引起结缔组织增生的结果 注意口腔卫生 经常按摩牙龈 可防止或减轻 一般停药3 6个月后可恢复 不良反应 3 神经系统反应 20 g ml眼球震颤 30 g ml小脑前庭系统功能障碍 共济失调 40 g ml可引起精神改变 50 g ml时以上出现严重昏睡以至昏迷 2020 2 24 不良反应4 造血系统反应 用药后1 3周巨幼细胞性贫血 抑制二氢叶酸还原酶叶酸 影响叶酸代谢 补充甲酰四氢叶酸 5 低钙血症 软骨病和佝偻病加速VD的代谢 不良反应 6 过敏反应 皮疹亦较常见 粒细胞缺乏 血小板减少 再生障碍性贫血 应定期作血常规和肝功能检查 7 致畸反应 妊娠早期用药偶致畸胎 出现 胎儿妥因综合征 8 其他偶见男性乳房增大 女性多毛等 静脉注射过快时 可致心律失常 心脏抑制和血压下降 宜在心电图监护下进行 2020 2 24 药物相互作用1 苯妥英钠为肝药酶诱导剂 能加速多种药物代谢而降低药效 2 卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度 苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度 2020 2 24 卡马西平 carbamazepine 酰胺咪嗪 得理多 1 对癫痫大发作和单纯部分性发作首选药之一 对复杂部分性发作也有一定疗效 机制 主要抑制神经细胞膜对Na 的通透性 使谷氨酸释放减少 2 外周神经痛如三叉神经痛和舌咽神经痛 其疗效优于苯妥英钠 3 对防治躁狂抑郁有一定疗效 4 尿崩症 2020 2 24 不良反应 1 用药早期可出现多种不良反应如头昏 眩晕 恶心 呕吐和共济失调等 亦可有皮疹和心血管反应 但一般并不严重 不须中断治疗 一周左右逐渐消退 2 少见而严重 包括骨髓抑制 再生障碍性贫血 粒细胞 血小板减少 苯巴比妥抗癫痫作用 电生理研究表明 苯巴比妥既能抑制病灶异常高频放电 又能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值 限制病灶放电扩散 近年来发现该药可增强脑内GABA的功能 用于癫痫大发作及癫痫持续状态 也可以用于局限性和精神运动性发作 因中枢抑制作用明显 一般不作首选 2020 2 24 乙琥胺ehosuximide 1 仅对失神发作有效 为首选药 2 选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2 通道有关 3 常见副作用为嗜睡 眩晕 呃逆 食欲不振和恶心呕吐等 偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症 2020 2 24 丙戊酸钠 敌百痉 sodiumvalproate 1 失神性发作疗效最好 首选之一 不作首选 是大发作合并小发作时的首选药物 2 机制 抑制电压敏感性Na 通道 抑制GABA转氨酶活性 代谢 增强谷氨酸脱羧酶活性 合成 脑内GABA含量增高 3 不良反应轻微而短暂 治疗早期多见恶心 呕吐 嗜睡 震颤和脱发等 严重毒性为肝脏损害 肝脏毒性 一般不做首选 用药期间定期检查肝功能 2020 2 24 苯二氮卓类 地西泮 癫痫持续状态首选药 硝西泮 失神性发作 小发作 氯硝西泮 clobazam 氯巴占 抗癫痫谱较广 可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作 尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出 2020 2 24 拉莫三嗪lamotrigine 利必通 阻断Na 通道 并减少谷氨酸的释放 癫痫单纯部分性 复杂部分性及失神性发作 托吡酯topiramate 妥泰 1 抑制钠通道 提高GABA激活GABAA受体的频率 从而加强GABA诱导氯离子内流的能力 表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用 2 用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗 2020 2 24 抗痫灵antiepilepsirin1 机制可能与升高脑内5 HT含量有关 可促进5 HT合成和释放 2 广谱抗癫痫药 对各型癫痫均有不同程度的疗效 主要对强直阵挛性发作效果好 发挥作用时不产生精神抑制 左乙拉西坦 开浦兰 抑制海马癫痫样放电 对正常神经元兴奋性无影响 2020 2 24 抗癫痫药物应用的一般原则一 正确选药正确选药来源于正确诊断 临床类型 症状特点 脑电图 大发作 苯妥英钠 卡马西平 苯巴比妥等癫痫持续状态 地西泮首选 iv 精神运动性发作 卡马西平 苯妥英钠等小发作 乙琥胺 首选 丙戊酸钠 硝西泮等 2020 2 24 苯妥英钠 苯巴比妥 乙琥胺 地西泮 卡马西平 丙戊酸钠 机制 应用 特点 膜稳定作用 抑制扩散 大发作 部分性发作 精神运动性发作 小发作无效 阻断丘脑神经元T Ca2 通道 小发作 对其他癫痫无效 增强GABA 阻断Ca2 摄取 抑制放电及扩散 肝药酶诱导剂 肝药酶诱导剂 肝药酶诱导剂 大发作 持续性发作 精神运动性发作 增强GABA 提高K 电导 癫痫持续状态 增强GABA 抑制Na L Ca2 肝损 广谱 精神运动性发作 三叉神经痛 广谱 阻滞Na 通道 抗躁狂 2020 2 24 二 长期 规律用药抗癫痫病药物治疗 目前仍是一种对症治疗 用药时可控制症状 停药后症状复发 甚至恶化 导致癫痫持续状态 一般说 大发作减药过程至少需要1年 失神性发作6个月 有少数病人需终身用药 要长期规律服药 以保证有效药物浓度 2020 2 24 三 剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大 一般先由小量开始 逐渐加量 直至完全控制发作而无毒性反应为止 在急诊情况下 开始可用负荷量 由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓 故增量不宜太急 根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量 四 关于停药换药 癫痫治疗过程中 不宜随便更换药物 如因药物毒副作用更换时 应采取逐渐过渡的方法 先在原药基础上加用新药 而后逐渐减少原药至完全停用 以免出现癫痫持续状态 五 关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中 可致粒细胞减少 注意定期查血象 有少数患者可出现过敏反应 肝 肾损伤等 在治疗过程中 要认真观察 及时处理 2020 2 24 第二节抗惊厥药惊厥 是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状 表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩小儿高热 破伤风 癫痫大发作 癫痫持续状态 子痫和中枢兴奋药中毒等常用药物 巴比妥类 水合氯醛 地西泮 iv 2020 2 24 硫酸镁 magnesiumsulfate 特点 给药途径不同 作用性质 用途不同 镁离子 Mg2 细胞内重要的阳离子 是磷酸盐转移酶和需要ATP参加的酶的辅基或激活剂 体内的镁约50 以难溶形式存在于骨中 5 以Mg2 存在于细胞外液中 药理作用 抗惊厥Mg2 可以特异性地拮抗Ca2 的作用 从而抑制神经递质的分泌和骨骼肌的收缩 2 降血压血中Mg2 浓度过高时 可抑制血管平滑肌 使小血管扩张 血压下降 临床应用 注射 用于惊厥 子痫 破伤风所致惊厥 高血压危象的抢