临床肿瘤学精品教学（复旦大学）免疫学2017课件

第一部分 肿瘤的免疫治疗 肿瘤免疫治疗的涅槃之路 EdwardJenner 牛痘的发明者 1796 现代免疫学奠基人 1926年 1930年 印度天花导致50万人死亡 MellmanetalNature2011 肿瘤表达特异性抗原 DC向APCs转化 递呈抗原 T效应细胞活化与增殖 T和NK细胞攻击杀伤肿瘤细胞 检查与平衡 肿瘤的免疫监视 DC 树突状细胞 APCs 抗原递呈细胞 CTLA 4 细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 MHC 主要组织相容性复合体 TCR T细胞受体 PD 1 程序死亡分子 1 PD L1 程序死亡分子 1配体 肿瘤的免疫逃逸机制 1 Topfer etal 2011 2 Nurieva etal 2013 3 Mellman etal 2011 T淋巴细胞表达的免疫抑制性受体 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 CTLA4 程序性死亡分子1 programmeddeath1 PD 1 程序性死亡分子配体1 programmeddeathligand1 PD L1 研究中的肺癌免疫治疗药物 DP Carboneetal JTO 2015 10 7 974 首要终点 OS 生存优势能否持续 CheckMate017SQ CheckMate057non SQ K Reckamp etal 2015WCLCOral02 01 LuisPaz Ares etal 2015ASCO abstractLBA109 免疫治疗的主要方式 1 被动免疫治疗非特异性被动免疫治疗2 主动免疫治疗非特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗 非特异性免疫治疗 细菌或病毒提取物 胞壁佳短小棒状杆菌卡介苗高聚金葡素 生物因子 干扰素2 白细胞介素 23 肿瘤坏死因子 由单核细胞核淋巴细胞分泌抑制肿瘤细胞增殖诱导NK细胞的活化诱导MHC I类抗原的表达抗肿瘤新生血管形成 由激活的淋巴细胞分泌促进淋巴细胞增殖和活化激活NK细胞的活化 由巨噬细胞分泌具有抑制肿瘤细胞增殖的能力促进肿瘤营养血管坏死 1 干扰素 1 用法 300 900万单位 每周2 3次 皮下注射2 适应症 联合化疗治疗毛细胞白血病多发性骨髓瘤肾癌恶性黑色素瘤淋巴瘤 2 白介素 2 1 用法 40 120万单位 每周2 3次 皮下或局部注射2 特点 对恶性黑色素瘤 肾癌有效有效率大约在10 20 左右其它恶性肿瘤的治疗效果不明显局部应用比全身应用效果好 腹腔灌注IL 2治疗卵巢癌 1 方法 IL 260万单位 m21 周共十六周2 病人 泰素 顺铂抗拒的卵巢癌病人31例3 副作用 可耐受 无IL 2相关的3 4级毒性4 结果 24可评价病人中4CR 2PR 7SD 总有效率25 0 5 生存 6个有效的患者生存期2 1年 CancerImmunolImmunother 2010Feb 59 2 293 301 大剂量IL 2治疗转移性肾癌 使用方法 60 72万IU kg静脉注射Q8h 连续5天 每2周重复 有效率 15 25 CR率为3 10 CR的患者中80 能生存10年以上缺点 副反应较大 过继免疫治疗 TIL细胞CIK细胞 DC CIK LAK细胞 过继免疫治疗 1 概念 1 Rosenberg八十年代首创了LAK细胞 TIL取自浸润淋巴细胞 2 CIK 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗2 特点 1 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 2 治疗疗效有限 3 CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 4 对恶性黑色素瘤 肾癌 癌性胸腹水的治疗效果比较好 核酸疫苗 DNA RNA 肿瘤细胞疫苗抗原蛋白疫苗或多肽疫苗树突状细胞疫苗 特异性主动免疫治疗 体内最强大抗原递呈细胞 树突状细胞 免疫治疗的关键细胞 树突状细胞的分离培养激活 血细胞分离 细胞培养 抗原冲击 细胞回输 多中心II期临床试验 方法 8次自身DC细胞的培养 采用三株黑色素瘤细胞的融解物冲击患者 33例结果 CR1例 PR2例 总疾病控制率 27 结论 对转移灶不多的患者有一定的治疗效果 JTranslMed 2010 8 89 Provenge治疗前列腺癌临床效果 免疫治疗的三大策略 CancerControl2013 20 32 不直接针对肿瘤细胞直接针对免疫细胞 1 免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一2 目前尚未起主导作用3 定位于手术 放化疗后清除残留病灶 目标是预防复发4 未来与现有的治疗方式联合 有可能达到晚期肿瘤长期生存的目标 免疫治疗的临床地位 第二部分 肿瘤的基因治疗 基因治疗 Genetherapy 1 用正常基因校正或置换致病基因2 过程 导入目的基因到靶细胞内并使之表达 3 目标 直接或间接消灭肿瘤细胞 4 概念的扩展 采用分子生物学的方法和原理 在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗 基因治疗策略 1 基因增补 Geneaugmentation 又称基因修饰 目的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能2 基因灭活 Geneinactivation 利用反义核酸技术或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物3 前体药转换 Prodrugacitvation 采用给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤 基因治疗的途径 1 体外途径 安全 但操作烦琐 设备要求比较高2 体内途径 基因导入所使用的载体的安全性需要进行复杂的论证 基因治疗方法 复制型病毒治疗 1 利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤细胞2 特异性启动子使病毒靶向性复制3 主要方式 单纯疱疹病毒和腺病毒 基因治疗的临床定位 1 载体或病毒的转染效率应得到进一步提高 2 减少免疫原性 避免被体内免疫系统清除 3 基因治疗的安全性仍然受到关注 4 除了溶瘤病毒外 其它基因治疗在临床上的实用性还有待提高 第三部分 肿瘤的靶向治疗 靶向药物的问世 伊马替尼2001年伊马替尼的问世标志着我们走入了分子靶向治疗的时代 从那时起 小分子靶向药物和大分子单克隆抗体的研究和发展如雨后春笋般蓬勃发展 34 化疗的时代一人犯罪 株连九族 肿瘤发生的分子机制 正在临床研究的分子靶向药物超过400种 血管内皮细胞 Proliferation Migration Angiogenesis Tubuleformation PDGF b VEGF VEGFR 2 PDGFR b Paracrinestimulation Differentiation Mitochondria Apoptosis 肿瘤细胞 PDGF VEGF EGF Proliferation Survival Mitochondria EGF HIF 2 细胞核 VHL Autocrineloop Apoptosis RAF 细胞核 WilhelmSetal ClinCancerRes 2004 64 7099 7109 分子靶向治疗主要途径 在1975年 在剑桥大学工作的CesarMilstein和GeorgesKohler 设计了单克隆抗体的实验室制造技术 CesarMilstein GeorgesKohler 单克隆抗体的发展历史 FromAccessExcellence TheNationalHealthMuseum 鼠源性单抗 momab 人鼠嵌合单抗 ximab 人源性单抗 zumab Fc Fab 人抗体 单克隆抗体 17 1A Cetuximab 西妥昔 Bevacizumab 贝伐珠 Nivolumab 肿瘤治疗中的单抗机理 1 Antibody dependentcell mediatedcytotoxicity ADCC 抗体依赖细胞介导细胞毒作用2 Complement dependentcytotoxicity CDC 补体依赖细胞毒作用3 阻断信号传导 抗新生血管形成促进凋亡阻止转移抑制增殖 Fc段 靶细胞表面具有抗原特异性抗体 抗体 NKcell Fc RIII CD16 颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶 孔隙 穿孔蛋白 水 离子端粒酶 溶解 抗体依赖细胞介导细胞毒作用 ADCC TPWGDec2005 抗体 C1复合体 C1rC1sC1q 抗原 靶细胞 穿孔素 C9s蛋白 水 溶解 补体依赖细胞毒作用 CDC TPWGDec2005 CRYSTAL研究 分层因素 种族ECOGPS患者群 随即分组的患者n 1217安全性评价人群n 1202ITT人群 n 1198 mFOLFIRI 西妥昔单抗 mFOLFIRI 随机 EGFR表达的mCRC 2007 ASCOannualmeeting AbstractNo 4000 无进展生存期分析 Progression freesurvivaltime months PFSestimate 1 0 HR 0 851 95 CI 0 726 0 998 Stratifiedlog rankp value 0 0479 8 9mo 8 0mo 1 yearPFSrate23 vs34 2007 ASCOannualmeeting AbstractNo 4000 阻断VEGF途径 BEYONDSTUDY PFS CaicunZhou etal 2013WCLC 如何增强单抗的效能 激光制导的导弹 核弹头 威力强大的核导弹 单抗偶联物 重链细胞因子结构 重链 轻链 CH3 CH2 糖类 VH CH1 VK CK TPWGDec2005 抗HER 2单抗偶联多西他赛 T DM1改善HER2阳性MBC生存 结论 T DM1的疗效证明优于卡培他滨联合拉帕替尼 安全性与次要疗效终点都对T DM1有利 是HER2阳性转移性乳腺癌的重要治疗选择 VermaS etal NEnglJMed2012 367 1783 1791 RothBJ etal JClinOncol2012 EMILIA 单克隆抗体的特点 1 单克隆抗体从某种意义上不是真正的免疫治疗 只是通过免疫的原理提供了阻断信号传递 达到肿瘤肿瘤的目的 2 单克隆抗体单独应用效果不理想 通常需要与化疗联合 才能发挥较好的作用 3 价格昂贵 信号传导通路 2 小分子靶向药物 吉非替尼埃罗替尼阿法替尼Osimertinib AZD9291 克唑替尼舒尼替尼索拉菲尼 吉菲替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 Overallresponserate n 132 n 129 n 91 n 85 Oddsratio 1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib 71 2 47 3 1 1 23 5 MoketalESMOLBA2 2008 ALK通路 1 InamuraKetal JThoracOncol2008 3 13 172 SodaMetal ProcNatlAcadSciUSA2008 105 19893 19897Figurebasedon ChiarleRetal NatRevCancer2008 8 1 11 23 Moss YPetal ClinCancerRes2009 15 18 5609 5614 andDataonfile PfizerInc SubcellularlocalizationoftheALKfusiongene whilelikelytooccurinthecytoplasm isnotconfirmed 1 2 Or ALK ALKfusionprotein Tumorcellproliferation Inversion 6040200 20 40 60 80 100 ProgressivediseaseStablediseaseConfirmedpar