慢性乙肝肝硬化的治疗策略甄 真课件

乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗意义及策略 河北医科大学第三医院感染科甄真 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 HBV感染后自然史 死亡 2 6 HBeAg 慢乙肝8 10 HBeAg 慢乙肝 20 50 ModifiedfromFattovichetal Gastroenterology2004 127 5Suppl1 S35 不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担 陈宝兴 等 肝脏 2002 2 79 81 陈文 等 中华肝脏病杂志 2009 17 569 573 患者存活率 100 80 60 40 20 012345 年 失代偿性肝硬化患者5年存活率低 肝硬化 失代偿性肝硬化 14 55 DeJonghetal Gastroenterology1992 103 1630 我国乙肝肝硬化每年死亡50万 85万 影响疾病进展的因素是多方面的 宿主因素 HBV因素 基因型 HBV 相关肝脏疾病进展 肝硬化失代偿和 或HCC 基因变异 T1762 A1764 Pre S C BD A 4 5log10copies mL 年龄 40岁男性免疫状态 严重程度 和ALT 频率和肝炎活动 平常酒精消耗量平常吸烟量黄曲霉素暴露合并HCV HDV HIV其他 LiawY Fetal LiverInt 2005 25 472 489 病毒载量 HCV hepatitisCvirusHDV hepatitisDvirus 其他因素 患者存活率 100 80 60 40 20 012345 年 抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率 无治疗历史对照DeJonghetal 1992 14 79 DeJongh etal Gastroenterology1992 103 1630 PerrilloRP etal Hepatology2001 33 424 432 Perrilloetal 2001 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 乙型肝硬化抗病毒的治疗目标 代偿期肝硬化 延缓和减少肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期肝硬化 通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求 提高生存质量 中国乙型肝炎防治指南2005年 长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的首要目标和最终目标 2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长生存期 2009年EASL指南3慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化 失代偿肝硬化 终末期肝病 HCC和死亡 从而改善生活质量 延长生存期 若能够持久抑制HBV复制 则可以实现该治疗目标 改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险 2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化 肝衰竭和肝细胞癌的发生 实践中 达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制 1 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 3572 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15943 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 快速抑制病毒 快速抑制病毒所诱发的免疫反应 阻断肝细胞坏死性炎症安全性好 因此类患者内环境紊乱 易发生并加重药物不良反应耐药可被有效管理 因长期治疗可能导致耐药变异的出现价格较低 最好为医保用药 因大多数患者是因经济条件的限制而致病情延误丰富的循证医学证据支持 因此类患者病情危重 疗效和安全性均须考虑 核苷类而非干扰素 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 肝硬化抗病毒治疗方案的选择 抗病毒治疗的指证抗病毒药物的选择抗病毒药物的用药方法单药抗病毒治疗 联合抗病毒治疗 序贯联合 初始联合 抗病毒治疗的疗程 肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程 1 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 3572 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15943 LiawY F etal HepatolInt 2008 2 pp2664 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol2008 6 1315 13415 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 doi 10 1016 j jhep 2008 10 001 肝硬化患者抗病毒药物推荐 1慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 3572 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15943 LiawY F etal HepatolInt 2008 2 pp2664 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol2008 6 1315 13415 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 doi 10 1016 j jhep 2008 10 001 乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程 2011中国指南代偿及失代偿均需长期治疗2008Keeffe诊疗规范长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失2009EASL指南肝硬化患者需要长期治疗2009AASLD指南代偿期肝硬化 应该接受长期治疗 但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗 HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药 失代偿期肝硬化 推荐终生治疗 1 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15942 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol2008 6 1315 13413 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 doi 10 1016 j jhep 2008 10 001 现有核苷类似物将如何选择 应基于病人的病毒载量 ALT水平 肝功能状态等因素 结合药物的疗效 安全性 成本效益3大要素 综合评估后确定治疗药物 抗病毒药物的用药方法 单药抗病毒治疗 联合抗病毒治疗 序贯联合 初始联合 肝硬化患者抗病毒策略的演变 被动 主动 联合治疗的时机选择 Santantonioetal 2002 积极主动 PCR hybridization ALT HBVDNA 病毒学突破 临床耐药 突破 病毒学 生化学 6 12 months ALT 被动处理 单药序贯联合模型 初始预存基因耐药单药LAM后期 野生株 M204I M250V L180M M204V L180M M204I M204V 药物选择 时间 V173L V173L 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 3个月 6个月 9个月 开始单药治疗 M250V V173L M204I 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 L180M M204V 野生株 加用贺维力 初始预存基因耐药 6个月的选择和放大 优化治疗 路线图 模型 M204I M250V L180M M204V 时间 V173L 3个月 6个月 9个月 开始LAM治疗 HBVDNA 1000拷贝 mL 野生株 野生株 加用贺维力 野生株 L180M 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 M250V V173L M204I 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 M204V L180M 野生株 对于24周应答不佳的患者联合治疗 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol 2007 5 890 97 加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次 换 加另一种药物或继续每3个月随访一次 继续每6个月随访一次 不充分应答 4log10copies mL 完全应答 300copies mL 部分应答300to4log10copies mL 12周时 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时 疗效的早期预测因素 小结 没有争议的联合治疗 耐药后的联合治疗应答不佳患者的联合治疗初始联合治疗 现有研究表明 在抗病毒治疗前 HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点 原发耐药 这即可解释大多数单药治疗失败 耐药 的原因 也为起始联合治疗方案提供理论依据阿德福韦无 或罕见 原发耐药变异位点 因此也为初始联合提供了理论依据 口服核苷 酸 类似物药物的临床应用原则 中华肝脏病杂志 2008 5P5 9 初始联合治疗的理论依据 联合治疗方案的选择策略探讨 普通慢乙肝 优化治疗方案 失代偿性肝硬化 初始联合治疗方案 代偿性肝硬化 优化治疗方案 初始联合治疗方案 根据病情程度选择治疗方案 临床诊断 内容简介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症 药物选择 疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 4006试验随访10年数据证实 贺普丁长期治疗组织学明显改善 显著延缓疾病进展 所有患者入选时肝组织学显示 Ishak纤维化评分 4随访结束时 16例患者接受了第二次肝组织学检查12例 75 达到组织学改善3例 18 8 肝纤维化完全逆转 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2010 3例患者纤维化完全逆转 HE染色 网状纤维染色 治疗前 炎症细胞浸润 重度界面性肝炎和小叶内炎症 纤维间隔 假小叶形成 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2010 随访末 10年随访数据证实 贺普丁长期治疗疗效出色 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2010 里程碑式的前瞻性研究 4006试验证实贺普丁可延缓乙肝肝硬化进展 3年内贺普丁组仅7 8 34 436 出现疾病进展 安慰剂组则17 7 38 215 P 0 001 出现疾病进展 贺普丁治疗使出现疾病进展 的风险概率降低了55 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 17 7 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 SBP 肾功能不全 胃或食管静脉曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率 3年贺普丁组3 9 17 436 发生HCC 安慰剂组7 4 16 215 P 0 047 发生HCC HCC发生风险概率降低了51 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 7 4 3 9 生存率 1 3 2 4 5 0 20 40 60 100 80 DeJonghetal 14 79 年 Perrilloetal 0 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 治疗后累计生存率显著提高 年 Perrillo JournalofHepatology39 2003 S177 S180 DeJonghetal Gastroenterology 1992 103 1630 发生耐药后的患者给予适当处理依然获得很好的临床益处 27例患者中 共有11例 40 7 发生病毒学突破或检测到LAM相关变异5例加用ADV 5例换用ADV 1例换用ETV与无变异患者相比 临床转归无显著差异 仅针对基线HBeAg阳性者 仅针对接受2次肝组织学检查者 Q Xieetal TenyearoutcomesoflamivudinetreatmentinChronicHepatitisB CHB PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL 2010OralPresentation 4006研究10年随访数据的启示 基于拉米夫定的长期治疗 长达10年 可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变 并获得持续的病毒学应答基于拉米夫定的长期治疗 长达10年 的安全性是可靠的拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物 4006也为设计进一步的干预策略 如早期加药 长期稳定控制HBVDNA 以获得更佳预后奠定基础 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 降低并发症发生率 QiuBO etal ClinicalMedicine 2009 29 11 29 31 p 0 05 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 有效改善肝脏代偿功能 FYYAOetal JournalofHepatology2000 33 301 307 使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善 1 3 6 12 24 36 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Child PughTurcotte评分 月 阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关肝硬化患者的病毒学应答及耐药性 与联合治疗组相比 P 0 01 P 0 001 Pan H Zao N Chen C etal VirologicresponseandresistancetoadefovirandlamivudineincombinationtherapyinchronichepatitisBpatientswithlivercirrhosis AASLD2008 Abstract882 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝失代偿肝硬化患者联合疗法耐药发生率更低 DenovolamivudineandadefovirdipivoxilcombinationtherapyforpatientswithdecompensatedcirrhosisresultingfromchronichepatitisB YidaYang LinZheng JifengSheng LanjuinLiDept ofInfectiousDiseases TheFirstAffiliatedHospital MedicalCollege ZhejiangUniversity Hangzhou310003 Zhejiang P R ofChina 基线HBVDNA高的患者 远期耐药发生高 基线HBVDNA 6log 基线HBVDNA 6log ChaeHB HannHW WorldJGastroenterol2007 肝硬化患者基线HBVDNA较低 初始联合治疗的完全应答率高 155 49 119 29 94 15 完全应答率定义为 HBVDNA 12IU mLLAM ADV联合治疗组和ETV组中分别有34 37 的肝硬化患者入选 病例数 197 56 CareyI etal AASLD2009 Abstract417 是否考虑以下患者首先初始联合治疗 高病毒载量患者容易出现耐药和初始无应答 考虑初始联合 乙肝相关肝硬化 特别是失代偿 患者 考虑初始联合 耐药后联合是乙肝肝硬化治疗的有效方案 HBVDNA logcp ml ADV10mg daily Months ALTlevels150402527252223252026 LLQ LAM100mg daily LamperticoPetal Hepatology2005 42 1414 9 andGastroenterology2007 133 1445 51 肝硬化患者数 10