慢乙肝治疗进展课件

病毒性肝炎的基本治疗药物 叶晓光教州医科大学附属笫二医院感染病科 卫生部近期公告 传染病发病数居前五位的病种 肺结核 乙型肝炎 痢疾 淋病 甲型肝炎死亡数居前五位的病种 狂犬病 肺结核 乙型肝炎 艾滋病 新生儿破伤风占死亡总数的82 56 概述 乙 丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害主要通过血液或体液而传播主要表现 疲乏 食欲减退 肝肿大 肝功能异常部分病例 黄疸 无症状感染常见慢性肝炎 肝硬化 重型肝炎 肝细胞癌 乙型病毒性肝炎流行状况 乙型病毒性肝炎 我国感染率和发病率最高的传染病之一 约25 HBsAg阳性者可发展为慢性肝病 慢性肝炎 肝硬化 肝癌 其发生肝癌的相对危险率为100倍 HBsAg阳性率7 18 广东12 6 HBeAg阳性率31 94 病毒携带者9600万乙型肝炎病人2800万年发病率230 10万HBV相关疾病年死亡人数27 3万 慢性HBV携带者 3 5亿 中国 9300万 慢性乙肝患者 2千300万10 20 肝硬化1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病 100万人 每年中国 28万人 每年 乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战 HCVInfection WorldwidePrevalence 全球HCV的感染率约为3 估计约1 7亿人感染了HCV我国一般人群抗 HCV阳性率为3 2 丙型肝炎 全球性健康问题 体液传播 输血传播 生活上的密切接触母婴传播 垂直传播和水平传播 性接触 唾液 精液和阴道分泌物 吸血昆虫 缺乏充足的证据 流行病学 传播途径 乙型肝炎和丙型肝炎 临床表现 各型肝炎特点 乙型肝炎 丙型肝炎 起病缓 常无发热丙型肝炎 黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低 但慢性化达70 常见肝外表现 乙型病毒性肝炎 黄疸型 图慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌 实验室检查 肝功能检查 ALT 2倍有诊断价值AST存在于细胞器线粒体 特异性较ALT为低酶胆分离 黄疸迅速加深而ALT反而下降 重型肝炎机制 肝细胞大量坏死 ALT生成耗竭 2 病原学诊断 HBV感染的确认 乙肝两对半 定性法 只适合作筛选定量法 灵敏度高500倍HBVDNA的检测 PCR定性 定量 HBV抗原和抗体 乙型肝炎表面抗原HBsAg乙型肝炎表面抗体HBsAb乙型肝炎e抗原HBeAg乙型肝炎e抗体HBcAb乙型肝炎核心抗体HBcAb 乙型肝炎核心抗原HBcAg 反映HBV复制指标 HBV DNA阴性1 103拷贝 ml 复制活跃 传染性强低度 103 104拷贝 ml中度 105 106拷贝 ml高度 107 1012拷贝 ml 检测HBVDNA的重要性 更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展 肝癌 肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系因此 检测HBVDNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标 乙型肝炎治疗的发展史 1998年以前保肝降酶1998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键两大类抗病毒药物 干扰素和核苷类需要长期治疗治疗过程需要考虑耐药问题 组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化 各种致病原因 肝脏炎症 ALT升高 疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡 针对致病因子 炎症的持续存在才使病情不断进展 综合治疗策略 有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的 最大限度地长期抑制减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 总体治疗目标 REF 慢性乙型肝炎防治指南 18 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒治疗抗炎 抗氧化 保肝治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗 中华医学会肝病学分会 感染病学分会联合制订 慢性乙型肝炎防治指南2010 1 抗炎 抗氧化和保肝治疗 抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分 对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 不宜同时应用多种抗炎保肝药物 以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应 慢性乙型肝炎防治指南 2010 多重机制 全面保护肝细胞 解毒 抗氧自由基 提高Na K ATP酶活性 护肝药物 常用保肝药物 水飞蓟类 水林佳 利加隆等必需磷脂类 易善复抗氧化剂 还原型谷胱甘肽 VitE等甘草甜素类 异甘草酸美 美能等腺苷蛋氨酸百赛诺熊去氧胆酸 UDCA 常用保肝药物及其作用机制 肝病的治疗原则 综合性治疗 不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段 恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病 在去除病因后 保肝治疗更是必要的治疗手段 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会 感染病学分会联合制订 慢性乙型肝炎防治指南2010 慢性乙肝患者ALT 2xULN 且HBVDNA 2x104IU ml HBeAg 或HBVDNA 2x103IU ml HBeAg 时应开始抗病毒治疗 男性 40y 肝硬化肝癌症家族史 G2S2 EASL临床指南2009 对于HBeAg 及HBeAg 患者 理想的治疗终点是持久HBsAg转阴 不论是否伴随血清转换至抗 HBs 对于HBeAg 患者 持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg 患者 及HBeAg 患者 其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可检测水平 具体抗HBV治疗目标 疗效好 经济 安全性好 低耐药 长期抗病毒治疗 治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素 全面评估 优化治疗 监测 化学 血清学标志 HBVDNA 前3月每月查 此后每3月查疗程 完成1年基本疗程后进行评价 如达到完全应答进入巩固阶段 中国指南对核苷 酸 类似物长期治疗疗程的建议 完全应答者最短疗程 HBeAg阳性CHB者24月HBeAg阴性CHB者30月 目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物 拉米夫定LAM阿德福韦ADV恩替卡韦ETV替比夫定LdT普通干扰素IFNPeg干扰素alfa 2aPeg干扰素alfa 2b 直接的抗病毒 免疫调节和抗病毒 1 a 干扰素 interferon 成年后感染HBV女性治疗前ALT水平较高治疗前HBVDNA水平较低未发生肝硬化 IFN的剂量 疗程与效果相关 应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议 Peg干扰素相对固定疗程 48 52周 1 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇 PEG a干扰素 长效干扰素只需每周给药一次 派罗欣针180ugHqw 48W疗效明显提高不良反应与普通干扰素相似 特别注意其骨髓抑制副作用 2 拉米夫定 lamivudine 3 硫胸腺嘧啶核苷直接抑制HBV DNA的逆转录酶的活性100mgpoqd长期应用引起病毒耐药高 主要用于治疗拉米夫定耐药安全性良好 贺维力 代丁 名正 长期应用需注意肾功能10mgpoqd 3 阿德福韦酯 adefovirdipivoxil 35 可快速 持续抑制乙肝病毒的复制 使慢性乙肝患者获得良好的病毒学 生化学及血清学应答安全性良好 是唯一的FDA批准的妊娠B级核苷类似物 其他均为C级 价格居中缺点 长期治疗耐药变异率高 两年耐药率可达22 每日口服600mg 4 替比夫定 Telbivudine 5 恩替卡韦 体外抗HBV的作用较LAM大300倍可以作为一线抗HBV药物6年耐药率为1 2 0 5mgpoqd 小结 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 各种抗病毒药物1年的HBeAg血清转换率相似 RocheCobas检测 5 4 3 5 4 0 6 9 19 12 27 21 Marcellin NEJM2003 Lau NEJM2005 Lai AASLD2004 Chang NEJM2006 40 30 20 10 seroconversion LogreductioninHBVDNA LAM ETVControl ADV Peg IFN ETV 22 L dt 6 5 非头对头研究 核苷 酸 类药物安全性 治疗成本 费用为人民币 治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关 核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题阿德福韦酯 替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择替诺福韦还没有在中国大陆上市 关于耐药问题 HBeAg阳性慢性乙肝耐药发生率 丙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎它和乙型肝炎一样 主要是引起肝脏的炎症 容易转为慢性 引起致命性转归 丙肝的诊断 丙型病毒性肝炎抗体的检测抗 HCV丙型病毒性肝炎核酸的检测HCV RNA肝脏功能损害的证据 治疗目标 主要目标 治愈无病毒1阻止疾病进展 坏死 纤维化 无症状 次要目标 延缓 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2 1 WormanHJ HepatitisC currenttreatment 2 PetersMGetal MedscapeHIV AIDSeJournal 2002 8 1 3 NishiguchiSetal Lancet 1995 346 1051 1055 丙型肝炎的治疗 与乙型肝炎相比 丙型肝炎有较特效的治疗 干扰素目前最好的干扰素 聚乙二醇化干扰素 常规 干扰素治疗的局限性 皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短 2至5小时 ROFERON A PDR 56thed 2002 INTRON A PDR 56thed 2002 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化干扰素 延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性 1 DelgadoCetal ClinRevTherDrugCarrierSyst 1992 9 249 304 2 Hoffmann LaRoche RocheFacets 聚乙二醇化的特点 治疗 丙型肝炎抗病毒治疗药物 PEG IFN 利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG IFN 或IFN 口服小分子抗HCV药物 蛋白酶抑制剂 只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 派罗欣针180ugHqw 48W利巴韦林800 1200mg d分三次服用 干扰素治疗的副作用 流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛 关节痛发热 寒战恶心厌食腹泻精神症状抑郁失眠 脱发注射部位反应白细胞减少症甲状腺炎自身免疫性疾病血小板减少症 INTRON A PDR 56thed 2002 ROFERON A PDR 56thed 2002 RBV的副作用 溶血性贫血畸形咳嗽和呼吸困难皮疹或瘙痒失眠厌食 REBETOL PDR 56thed 2002 ChutaputtiA JGastro enterolHepatol 2000 15 suppl E156 E163 禁忌症 IFNa对a干扰素或其他成分有过敏史的患者IFNa 2b联合RBV妊娠妇女孕妇的配偶 1 INTRON A PDR 56thed 2002 2 ROFERON A PDR 56thed 20