应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来.ppt

和政山东大学齐鲁医院神经外科 应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来 TBI在全世界的主要诱因 AreportoftheWorldHealthOrganization WHO 2011 3 住院治疗后调查1年内TBI生存率为43 3 随年龄增加伤残率逐步上升男 女 39 9 vs 49 5致残伤因 坠落伤 58 4 火器伤 49 9 美国伤残推测 3 2 5 3million EpidemiologyofTBIintheUS Corriganetal JHeadTraumaRehabil 2010 4 TBI是欧洲创伤主要的死亡原因资料来源26个研究报道TBI发生率235 100000people year平均死亡率15 100000people year致死率2 7 TBI轻度 中度 重度是22 1 5 12 相当于重度TBI为 10 100000people year EpidemiologyofTBIinEurope Mauritzetal EuropeanJournalofPublicHealth 2008 5 提高其生存质量 世界性难题 6 7 意识障碍的产生 中央环路模型 中央环路模型 Themesocircuitmodel 认为 丘脑中央神经元的丢失或神经冲动向大脑皮层和纹状体的传递过程受阻 会使纹状体中间型多棘神经元 mediumspinyneurons MSNs 的激活减少 从而使纹状体对内侧苍白球 globuspallidusinterna GPi 的抑制减弱 而内侧苍白球原本对丘脑和和脚桥核的抑制作用进一步将强 如此循环使丘脑对皮层和纹状体的兴奋作用下降 最终导致患者出现意识障碍 其它如神经影像和电生理技术表明额顶叶网络连接的降低与意识的丧失有关 1 GiacinoJT FinsJJ LaureysS etal Disordersofconsciousnessafteracquiredbraininjury thestateofthescience J NatRevNeurol 2014 10 2 99 114 2 SchiffND Recoveryofconsciousnessafterbraininjury amesocircuithypothesis J TrendsNeurosci 2010 33 1 1 9 8 1 意识 1 1昏迷无觉醒神经行为反应状态无下列表现 1 眼睛睁开2 听从命令3 有意志行为的表现4 有言语5 口头语6 睡眠觉醒周期 9 1 意识 1 2持续性植物状态 persistentvegetativestate PVS PVS 觉醒状态 无自我意识的行为证据或与环境相互作用的能力一种严重脑损害后的状态 患者由昏迷状态转入没有可察觉意识的觉醒状态 严重脑损伤经过一段时间后仍缺乏意识活动 丧失语言 而仅保留无意识的姿态调整和运动功能的状态1 对视 听 触觉或有害刺激无持续性的 可再生的 有目的的 随意的行为反应证据2 无语言理解或表达的证据3 通过睡眠觉醒周期维持间断的觉醒4 下丘脑和脑干自主功能可由医药和护理持续维持5 大小便失禁6 不稳定的大脑和脊髓反射 10 1 意识 1 3微小意识状态 minimallyconsciousstate MCS MCS 一种状态 最小的 但有明确的自我证据或环境意识在可再生的基础下 一个或更多的如下标准必须明确可识别和发生1 可听从简单命令2 姿势或口头 是 否 回答 不管是否准确 3 可理解的言语表达4 运动或情感方面行为发生在暂时相关的环境刺激 不属于反射活动 对带有感情的视觉或语言刺激产生适当的哭或笑反应 用姿势或语言直接回答提问 寻取物体时表现出物体位置和路线的明确关系 用一种适合物体大小和形状的方式接触和握拿物体 眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体 11 1 意识 1 4闭锁综合征 locked insyndrome 患者虽然意识清醒 但却由于全身随意肌 除眼睛外 全部瘫痪 导致患者不能活动 不能自主说话的一种综合征 如果患者眼睛也瘫痪 则被称为完全性闭锁综合征 它是闭锁综合征的一种特殊形式闭锁综合征是在1966年由美国神经学家弗雷德 普拉姆 FredPlum 和杰罗姆 波斯纳 JeromePosner 首先提出 闭锁综合征有时也被称为脑延脊髓中断 cerebromedullospinaldisconnection 去传出状态 de efferentedstate 假性昏迷 pseudocoma 脑桥腹外侧综合征 ventralpontinesyndrome 或基督山综合征 Monte Cristosyndrome 12 微小意识状态 微小意识状态示脑急性损伤恢复过程中的一个特殊阶段对于预后判断和治疗方式选择有重要指导价值PVS患者中 超过40 为具有微弱意识的MCS患者 GiacinoJT FinsJJ LaureysS SchiffND Disordersofconsciousnessafteracquiredbraininjury thestateofthescience NatRevNeurol2014Feb 10 2 99 114 doi 10 1038 nrneurol 2013 279 Epub2014Jan28 Review 13 意识障碍类型对预后的影响 前瞻性 多中心的研究显示 创伤后3周时的意识障碍类型对预后产生显著影响 MCS患者远期预后显著好于植物状态患者 UWS GodboltAK DeboussardCN StenbergM LindgrenM UlfarssonT BorgJ Disordersofconsciousnessafterseveretraumaticbraininjury aSwedish Icelandicstudyofincidence outcomesandimplicationsforoptimizingcarepathways JRehabilMed2013Sep 45 8 741 8 doi 10 2340 16501977 1167 14 诊断的挑战 没有 金标准 是意识障碍类型判断的最大挑战缺乏客观化的评价手段 目前仍以行为学观察为主 而 行为 意识 行为观察的范围 可宽可窄 行为观察的频次 可简可繁 行为判断的尺度 可松可严导致的问题 误判率 高 可达40 危害 预后判断 医生和家属决定是否该继续治疗 例如生命支持 如果治疗 采取什么方式 GiacinoJT FinsJJ LaureysS SchiffND Disordersofconsciousnessafteracquiredbraininjury thestateofthescience NatRevNeurol2014Feb 10 2 99 114 doi 10 1038 nrneurol 2013 279 Epub2014Jan28 Review 15 2 神经调控技术 神经调控是利用植入性或非植人性技术 通过主动刺激神经产生生物反应或将极小量药物定向作用于功能区 改变中枢 外周或自主神经系统中的信号传递 从而改善患者症状 提高生命质量的生物医学工程技术神经调控治疗目前主要采取的是植入性方式包括 1 DBS 2 CCS 皮层电刺激 3 PNS 包括枕神经刺激 ONS 及迷走神经刺激 VNS 4 SCS 5 微量泵的植入 dumpdeliverysystems DDS 非植人性方式有 经皮神经刺激 transcutleousneverstimulation TNS 和经颅磁刺激 transcranialmageticstimulation TMS 神经调控治疗迁延昏迷已近50年 调控方式经历了正中神经刺激 迷走神经刺激及巴氯芬泵 目前主要集中在脊髓电刺激 dorsalcordstimulation DCS 和DBS上 16 3 评估手段 意识障碍的评定量表 改良的昏迷评分量表 RevisedComa RecoveryScale CRS R 听觉 视觉 运动 言语反应 交流及唤醒水平等6方面 最低得分代表反射性活动 最高则代表认知行为 CRS为欧美广泛使用 其有效性经多篇报道证实 可以用以判断预后和指导康复 2004年提出了现行的修改版CRS R CRS R从0到23分 对原量表进行了较大修改 增加了敏感度高 区分神经行为变化好的条目 对部分条目重新命名 删除了一些不适合的条目 CRS R更能适合鉴别MCS与VS 满足诊断与康复治疗的需要 17 中国持续性植物状态评定量表 1996 2001 2001版增加了EEG SEP对意识障碍的评估综合国内外意识障碍评定量表 根据患者所处疾病阶段采用相应的评定量表 急性期采用GCS和FOUL 恢复期采用CRS R和我国持续性植物状态评定量表 预后评估采用GOS和ADL BI 18 意识障碍类型的 误判 两种不同的诊断方式 会诊模式 由医生 心理治疗师 语言治疗师 康复医生 物理治疗师和护士组成 以观察到的患者行为为诊断依据 MCS的Aspen诊断标准 CRS R量表结果 40 会诊模式 诊断为VS的患者 CRS R量表评价为MCS 10 会诊模式 诊断为MCS的患者 CRS R量表评价为VS 89 会诊模式 无法明确诊断的患者 CRS R量表评价为MCS 与15年前的数据相比 不同标准之间的诊断不相符率没有改变 SchnakersC VanhaudenhuyseA GiacinoJ VenturaM BolyM MajerusS MoonenG LaureysS Diagnosticaccuracyofthevegetativeandminimallyconsciousstate clinicalconsensusversusstandardizedneurobehavioralassessment BMCNeurol2009Jul21 9 35 doi 10 1186 1471 2377 9 35 19 意识障碍的影像学和电生理评价 严重的颅脑外伤破坏了一些列兴奋性与抑制性神经环路 皮层神经元的兴奋性下降 表现为意识障碍影像学和电生理手段可以通过结构 代谢和电活动 客观评价神经系统的结构和功能 图示Striatum对GPi的抑制性调控被破坏 因而皮层神经元无法达到其兴奋阈值 20 PET PET对MCS和VS的鉴别VS患者的觉醒控制区和大脑皮层之间的功能连接出现大范围缺失 而MCS患者的相应区域保留不足 结果来源于群体统计数据的累及 对于个体不易明确判断 图中红色五角星区域示听觉刺激后 MCS患者中存在而VS患者中不存在的活动区 图中红色五角星区域示听觉刺激后 MCS患者中存在而VS患者中不存在的活动区 BolyM FaymonvilleME PeigneuxP LambermontB DamasP DelFioreG DegueldreC FranckG LuxenA LamyM MoonenG MaquetP LaureysS Auditoryprocessinginseverelybraininjuredpatients differencesbetweentheminimallyconsciousstateandthepersistentvegetativestate ArchNeurol2004Feb 61 2 233 8 21 fMRI fMRI可用于评价意识状态相关的静息态大脑默认网络 DMN 正常对照 MCS VS和昏迷患者DMN的fMRI表现有显著差异昏迷状态下 DMN活动消失 MCS和VS状态有残存的活动 但MCS强于VS 22 fMRI MCS患者意识有关的脑结构损伤更轻 fMRI有更多激活区域和广泛连接 因此具有更好的预后不足 在群体水平可以体现统计学差异 对于个体而言 头部运动 呼吸 心跳等可能造成假象 可靠性不高 SodduA VanhaudenhuyseA BahriMA BrunoMA BolyM DemertziA TshibandaJF PhillipsC StanzianoM Ovadia CaroS NirY MaquetP PapaM MalachR LaureysS NoirhommeQ Identifyingthedefault modecomponentinspatialICanalysesofpatientswithdisordersofconsciousness HumBrainMapp2012Apr 33 4 778 96 doi 10 1002 hbm 21249 Epub2011AprVanhaudenhuyseA NoirhommeQ TshibandaLJ BrunoMA BoverouxP SchnakersC SodduA PerlbargV LedouxD BrichantJF MoonenG MaquetP GreiciusMD LaureysS BolyM Defaultnetworkconnectivityreflectsthelevelofconsciousnessinnon communicativebrain damagedpatients Brain2010Jan 133 Pt1 161 71 doi 10 1093 brain awp313 Epub2009Dec23 23 电生理检查 动态脑电图 体感诱发电位 听觉诱发电位 24 阿利姆 路易斯 本纳比德 左 和马伦 德朗 右 4 DBS 25 26 对MCS和VS患者 DBS可提高网状结构和皮层神经元的兴奋性 收到外界刺激时使神经元更易达到动作电位阈值 NEnglJMed2014Oct9 371 15 1369 73 27 DBS的促醒治疗效果得到广泛肯定目前研究中 VS或MCS患者的病因除TBI外 还有脑血管病等其他急性损伤多为探索性小样本研究 Nature2007 448 7153 600 3ActaNeurochirSuppl2003 87 15 8 28 选择至少一侧脑结构完整并无明显萎缩变形者采用DBS手术靶点选择 丘脑中央中核及旁束核 CM Pf 手术步骤 同HFS STNDBS治疗对伴发癫痫 缺氧脑病导致的肌阵挛有缓解作用 29 行颅脑CT及MRI扫描 图像融合 手术计划系统确定靶点位置及坐标 开颅 微电极记录针道细胞放电 放置Medtronic3387电极 连接延长导线 将7428或7426脉冲发生器置入胸前皮下 术后1周MRI复查确认植入电极位置准确 开机刺激 参数 25 100Hz 100 150 s 1 0 4 0V 30 5 脊髓后柱刺激 C2 C4硬膜外或硬膜下安置电极颈髓电刺激后 脑血流增加 脑细胞糖代谢亦增加 脑脊液中多巴胺 去甲肾上腺素增多 这些变化可能与电刺激激活脑干网状结构中血管活性中枢有关 也可能与电刺激后降低了交感神经紧张有关发现可以激活胆碱能上行网状系统 PacingClinEletrophysiol1989 12 733 8SocTreatComa1992 1 67 75 31 32 脑部结构变形较大者行DCS手术DCS对患者肌张力增高有良好的缓解手术适应症 1 严重颅脑创伤患者2 大面积脑梗塞 脑出血3 缺血缺氧性脑病4 一氧化碳中毒5 其他原因导致的长期昏迷 33 手术时机 1 患者生命体征平稳2 全身无炎症反应 无发热术前检查 1 MRI fMRI 2 PET CT SPECT3 视频脑电图4 诱发电位5 脑脊液神经递质的检测 34 影响预后的几个因素 外伤较非外伤有更大的恢复机会欧美学者为避免自然清醒影响疗效的估计 建议患者选择6月以上 国内指征较宽 选择 昏迷 3月后 因为非外伤性PVS在3个月后自然清醒机会极小年龄 年轻人预后相对较老年人好EEG SEP波形正常者意识可望恢复 伤后1周SEP仍消失者预后不良CT MRI示大脑皮层广泛性萎缩或大面积低密度灶预后不良PET CT SPECT可显示脑代谢情况 如患者情况许可 可对比术前及术后3M 0 5Y 1Y情况PWI较PET CT SPECT方便 也可间接提示脑代谢情况 35 皮肤切口 在全麻下以第5颈椎为中心 取颈后正中纵切口 约5cm 脉冲发生器可置于腋下 锁骨上窝 侧胸壁 36 切开皮肤 分离肌肉 切除第5颈椎的椎板 棘突 向上分离硬膜外腔美敦力3587或3589电极置入至C2 C4节段 接临时刺激器测试无误 固定并连接延长导线及刺激器 美敦力 ITREL3单电极神经刺激系统 37 术后1d复查X片 位置无误后于3 7d开机刺激 38 stimulationisinitiated3 7daysaftersurgery regardthecranialandtrunksidesasthenegativeandpositivepoles respectivelystimulationisofferedatanamplitudeof2 0 3 0V rateof70Hz andpulsewidthof120msecusingacyclemodeof15minsstimulationand15minsresting 39 DBS与DCS的比较 长期疗效 未发现DBS疗效优于DCS 样本量较小 相关研究较少 意识障碍判定误差 DCS相对技术成熟 DBS 神经调控新热点 临床 DCS适用范围更广适用范围 脑部结构变形程度 SchiffND Movingtowardageneralizableapplicationofcentralthalamicdeepbrainstimulationforsupportofforebrainarousalregulationintheseverelyinjuredbrain AnnNYAcadSci2012Aug 1265 56 68 doi 10 1111 j 1749 6632 2012 06712 x Epub2012Jul26 Review 40 目前国内开展情况 北京军区总医院八一脑科医院 2013年 DBS5例 DCS15例武警医学院附属医院脑科中心 2011年 报道1例 国内首例 四川