第二十二章 有机合成.doc

第二十二章 有机合成22.1 简介从简单的原料合成出所需要的目标有机化合物的重要性是不言而喻的。在制药工业中，一直致力于设计、合成新有机化合物作为新药物。在化学工业中，对一个已知化合物总是希望设计出更经济的合成路线。在院校的实验室，设计合成一些结构复杂的分子有时纯粹是为了迎接其挑战和克服合成困难。一条有机合成路线是根据一些经济因素来选择的，这些经济因素包括原材料的价格和易得性，各步的产率和选择性等决定总产率的因素，以及操作的容易性。一般来说，最终的合成具有药用价值的有机化合物路线涉及多步反应，一般有15到20步，但与用传统方法合成一些天然产物相比，反应的步骤要少得多，例如固醇类化合物、b-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素以及许多其他得抗生素，通过经济可行的方法很难合成这些药物，可以以天然化合物为原料，采取半合成的方法来制备。一般地，任何有机合成方案的特征如下：1）碳碳成键反应；2）环结构的转化；3）官能团的保护、脱保护和活化；4）官能团的相互转换；5）立体化学控制和对映体的拆分22.2 碳碳成键反应格氏试剂：有机锂：-二羰基化合物：维蒂希反应和一些叶立德反应：Diels-Alder反应：Claisen缩合和羟醛缩合：22.3合成设计22.3.1 逆向推理设计合成一般采取怎样的方法由2-丙醇合成4-甲基-2-戊醇？我们可能会从原料2-丙醇出发，尝试各种不同的反应来合成。尽管这是主要的任务，但由于产物中有6个碳原子，而原料中只有3个，所以我们应该把注意力集中在碳碳键的形成上。因此，应该系统地考察22.2中的碳碳成键反应，是否有相应的应用。在这个方案中，没有一个可以直接应用。最好的方法是从产物出发逆推，一步一步退到原料，这就是所谓的逆合成分析法。从这一点，可以将可能的合成路线描述成“圣诞树”模型，这样可以简化合成方法，然后从中得到一条较简单的路线连接原料和终产物。22.3.2 判断合成效率的标准通过逆合成分析法得到两条独立的从2-丙醇到2-丁醇的路线：逆合成分析例子：虽然这是一个确定的实现方法，但是在我们去实验式执行这一转化之前，我们必须确定一条最好的路线。由于有很多因素需要考虑，所以不能简单地确定。这党中有一些很重要地标准来判定一个有效的合成方法：a. 合成步数：如果每一步的产率为90，两步的产率就是81，三步的产率就降到72.9。b. 每步的产率：如果每步的产率是80，两步的产率就是64，三步的总产率就降到了51.2。c. 线性合成和汇聚合成：合成步数、总产率以及每步的产率都很重要，但是另一个重要的因素必须考虑。一条直线的反应类型，即所谓的线性合成，会影响转化率。例如：另一可行的合成类型，即所谓的汇聚合成，在这种合成类型中，有两个起始原料A和D，分别有独立的合成路线，如果总的反应步骤和线性合成一样均为5步，每步的产率也为60，总产率能达到21.6，远高于线性合成的产率。尽管不能总是进行汇聚合成，但如果可行的话，汇聚合成具有很大的优势。d. 反应条件。e. 减少中间体的纯化。f. 原料、试剂和个人时间的花费和可用性。22.4 官能团保护在酮存在的条件下，选择还原酯是一个很难解决的问题，因为没有还原反应可以直接得到羟酮。解决的方法是在还原酯基时，对酮进行保护。采取基团保护有以下三个要求：a. 保护和脱保护的反应产率都要很高。b. 副反应要少，因为副反应的发生会引起产物的分离问题。c. 官能团的保护和脱保护反应仅用到很简单的试剂和反应条件。一些官能团的保护方法如下。22.5绿色化学和原子经济22.5.1 绿色化学当我们设计合成路线时我们还要考虑绿色化学和原子经济方面的问题。绿色化学涉及到多学科领域，包括化学和环境，这里化学将注意力集中在人类活动与化学品对环境的污染的关系方面，这里对化学污染物的有害作用、来源、迁移和残留等是环境化学的课题，也就是化学为了环境而提供对化学污染物的化学处理方法。降低污染物的浓度的主要方法就是当污染物已经存在的情况下将污染物清除出环境，当在小范围时防止它们的扩散，特别是避免其产生。后者正是绿色化学的任务。 讨论绿色化学是否可以来解决人类的化学活动产生的化学污染可能是一个问题，但无疑，绿色化学主要目的是解决化学过程本身和应用于其它行业或活动的最终产品。 将地下的矿物或有机矿物材料引入产品流，可被视为等同于制备化学品，以减少使用这些材料也是绿色化学的目的。 据此，绿色化学已经在解决化学与环境的联系中诞生。确实事实上不会有绿色化学不关注污染的化学品。不过，我们也应该承认绿色化学不仅是为了改善环境，而且要提供化学工业一个为克服大量的化学污染产生的严重的问题新的方法。通过应用绿色化学的策略可以实现以构造绿色化学为起点为目前和未来存在的化学问题寻找到方便的化学解决方案。 这些问题可能是：化学品造成的污染；危险化学品所造成的风险；原始材料的衰竭。 当考虑到化学污染时，我们可以认识到很多造成污染的化学品是由化学工业的合成并释放到环境中的，有液体泄漏、废弃物或者处置或释放的水性废水。化学工业的最终产品的相当比例散发到环境中不是由化学工业造成的，而是农业、纺织、建筑、汽车、清洁、药物等其他行业或活动使用这些产品时造成的。 它可以方便承认这里存在着一个显著的定量区分危险性和污染性的化学品。剧毒，易燃，易爆或烈性化学品，已被或可以造成严重的个人或公共事件均在此被列为危险化学品，对化学家而言已经不再是一个新的和一直为永久关注的原因，因为早在十九世纪工业得到应用。 污染性化学品肯定是有害和危险的，而是长期的效果：生态毒性，温室效应，耗损平流层臭氧，臭氧等有害的影响，许多污染物的有害作用都常常被化学家所预见。这样可以方便地区分预防释放的污染物和防范立即严重人身伤害。 工业通常处理这些化学物质的污染和安全问题所推出的一种姑息性工程技术，这需要很大的开支，往往没有试图修改该种化学过程本身。当最终产品已经进入市场，后来被发现有害人体或环境是非常尴尬的。解决所有这些污染、即时危险和有毒最终产品的既好又廉价的绿色化学的方法是寻找新的、更清洁和更安全的化学技术来合成的某一化学品，并在实验室第一次合成之前了解最终产品的危害性。 第三个来自于化学问题是为化工行业矿物原料的耗竭问题。虽然完全用尽还有多远才可能发生是值得商榷的，石油的短缺肯定会造成上升的原料价格，在不久的将来。这将导致可再生原料的需求，和为这一目的修改或开发新型化工技术。它不能忽视的是，其它原材料和水有可能在局部地区乃至全球稀缺。开发这些资源，还必须考虑到国家的发展和化学未来可持续性。 综上所述，绿色化学4个总体目标是：1)在化学过程减少使用和产生污染的化学品2) 在化学过程减少使用危险化学品 3) 减少最终产品的危害性 4) 减少使用易枯竭和稀有的原材料当减少使用和产生污染的化学品时，首先一定要注意化学过程的全过程，包括起始原料、试剂、溶剂、分离和纯化产品及处理和处置副产物。最终的目标是一个理想的过程，从非污染性起始原料开始，到第二产品或其它产品，不需要溶剂就可实现化学转换或分离、纯化。这种内在的清洁生产工艺，似乎遥不可及，但它对独创性和机智的化学家说，通过一些简单的修正来实现比目前的操作更成功的方法和更为满意的过程是可以的。化工过程的总体目标是选择性和原子经济性，达到一些中间目标和过程列于表22.1中，可以预期加上一些重大领域的研究进展以帮助大幅实现清洁过程。Table 22.1 在化学过程中减少使用和产生污染物总体目标和有关概念中间目标研究领域使用不污染的原料可再生的资源近天然的化学品减少化学过程中第二种产品选择性选择新颖的反应催化和生物催化操作选择通用的反应反应机理反应过程和时间控制连续操作过程强化减少合成步骤减少对环境具有重大意义的伴生组分原子经济不产生对环境具有重大意义的伴生组分的新方法催化和生物催化操作以O2, N2, H2O 为伴生组分的反应减少合成步骤催化和生物催化操作减少使用有污染的溶剂作为反应介质media无溶剂的反应无溶剂的反应在特殊溶剂中的反应在水中的反应超临界条件下的溶剂离子液体在低毒溶剂中的反应减少分离和纯化过程中使用的溶剂无第二产物分离和纯化过程超临界条件下的溶剂反应过程中的产物分离双相条件聚合物试剂非均相催化减少能量消耗接近天然的化学品室温下反应如表22.2所示为减少危险性可以设想一些类似的做法。灾难性的事件通常与溶剂，试剂或反应条件有关。在此除了持续污染和危险的以外，有关溶剂的危险性不需要再加以补充。Table 22.2在化学过程中减少使用危险化学品总体目标和有关概念中间目标研究领域不需要危险的反应溶剂的过程不需要危险的分离和纯化溶剂的过程不需要危险的试剂安全的试剂催化和生物催化操作安全的反应条件温和的反应条件选择活化技术Photochemistry光化学电化学微波超声化学室温和普通压力减小规模连续操作过程强化22.5.2 原子经济近年来，有机化学反应的原子经济性因为是绿色化学的重要部分已引起特别的注意，反应的原子经济性可被定义为如下：原子利用率=产品的摩尔质量/ 总原材料的摩尔质量 例如下面是合成苯磺酸的三个反应，反应C比反应A和反应B的原子经济性好。高效合成方法所需组装复杂的分子阵列，包括反应的选择性（化学选择性，区选选择性，对映选择性和非对映选择性）和原子数的经济性（反应物中尽可能多的原子出现在产品）。仅涉及简单结合两个或两个以上的砌块与其他任何反应物只需催化的反应是高度原子经济性的。因此，斯坦福大学Wender教授表示，一个理想的（最终实际）的合成应该是从现成的、低廉的原料开始，通过一个最简单、安全、环境可以接受的、资源的有效的运作并迅速定量反应合成得到目标分子（不管是天然的还是设计的）。习题22-1 设计一个简短而有效的路线，由乙醇合成2-丁醇：22-2 完成一个简短的合成反应，由无环的原料制备环己基甲醇。22-3 由不超过三个碳原子相邻的原料合成N-乙基-2-胺基甲基螺3.3环庚烷。22-4 由