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Meta分析及其应用 Questions的提出 为什么要做Meta分析 海量信息需要整合克服传统文献综述的缺陷发表高质量的文章 Systematicreviews meta analysesindexedinPubMed 10years 主要内容 Meta分析的概念Meta分析的效应差异度量确定性模型的Meta分析方法随机模型的Meta分析方法系统评价实例分析 Meta 分析的概念 1 广义 系统评价的一种类型 目前普遍采用的定义 Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults DavidSackett 2000 用定量的统计学方法分析 综合 概括各研究结果的一种系统评价 定量系统评价 2 狭义 一种定量的综合分析方法 常用的统计量其概率分布如下 10000个样本ORln OR 作为指标的频数图 10000个样本RRln RR 作为指标的频数图 效应差异度量 EffectSize 在Meta分析中 两组总体效应指标的差异通常要求EffectSize的对应样本统计量近似服从正态分布 常见的EffectSize 效应指标为均数 则EffectSize 1 2效应指标为率 则EffectSize可以为对数相对危险度ln RR ln 1 2 效应指标为比较大的率 则EffectSize可以为两个率的差值 1 2 常见的EffectSize 效应指标为率或Odds 则EffectSize可以为对数OddsRatio 效应指标为回归系数 EffectSize即为回归系数效应指标为相关系数 EffectSize Meta分析可以采用下列分析策略 1 如果各个研究的效应指标是齐性的 则选用确定性模型统计方法 2 如果各个研究的效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用确定性模型进行解释的 则采用随机模型进行Meta统计分析 固定模型的Meta分析方法 连续性资料分类资料 例1 连续性资料 STATA结果 metann1m1sd1n2m2sd2Study SMD 95 Conf Interval Weight 1 328905 819927 16211715 33682 67699 1 17786 17611614 73943 357124 855099 14085114 91154 658044 1 16177 15431714 5735 305213 806288 19586214 72766 408176 787408 02894525 7116 I VpooledSMD 449277 641572 256981 Heterogeneitychi squared 2 18 d f 5 p 0 824TestofSMD 0 z 4 58p 0 000 例2 分类资料 STATA结果 metantdeathtnodeathcdeathcnodeath orfixedStudy OR 95 Conf Interval Weight 1 719714 4889751 059343 176492 68076 4573911 013213 101693 80287 6064531 06295 675384 800739 4862611 31861 795485 798143 5525631 152873 217626 1 13274 9346651 3727810 15357 894969 829418 96570272 8798 M HpooledOR 896866 840514 956995 Heterogeneitychi squared 9 95 d f 6 p 0 127TestofOR 1 z 3 29p 0 001 随机模型的Meta分析方法 随机模型也要求效应指标近似服从正态分布或变换后的效应指标近似服从正态分布 一般采用DerSimonian Laird方法对 进行估计和检验 例3 STATA结果 metann1m1sd1n2m2sd2 randomnostandardStudy WMD 95 Conf Interval Weight 1 6 13 6 73565 5 524358 318792 1 53 2 1158 9441988 323813 4 8 5 43914 4 160868 309964 1 81 2 30792 1 312088 344065 5 32 5 85144 4 788568 336716 1 251 1531 3478 395237 2 5 3 11941 1 880598 315228 15 621607 3216078 349519 1 27 1 55216 9878418 380110 3 37 4 18603 2 553978 2558911 6 88 7 42013 6 339878 3347312 4 81 5 34463 4 275378 33599 D LpooledWMD 3 10522 4 91228 1 29816 Heterogeneitychi squared 2849 90 d f 11 p 0 000Estimateofbetween studyvarianceTau squared 10 1230TestofWMD 0 z 3 37p 0 001 Meta分析的偏倚 抽样偏倚选择偏倚研究内偏倚 漏斗图分析 STATA结果 metabiaslogorselogoriftrial z 0 882z 0 10 continuitycorrected Pr z 0 921 continuitycorrected Egger stest Std Eff Coef Std Err tP t 95 Conf Interval slope 1512257 1674604 0 900 383 5130019 2105505bias 1 192429 3751749 3 180 007 2 002945 3819131 单个研究的影响 Stata中meta分析常用命令 系统评价 称Systematicreview SR Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies DavidSackett等2000 什么是系统评价 全面收集全世界所有有关研究对所有纳入的研究逐个进行严格评价联合所有研究结果进行综合分析和评价必要时进行Meta 分析 一种定量合成的统计方法 得出综合结论 有效 无效 应进一步研究 提供尽可能减少偏倚 接近真实的科学证据 Cochrane系统评价 是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价 其结果发表在Cochrane图书馆 TheCochraneLibrary光盘和因特网 上 http www cochrane org 目前经常交叉使用的名词 Systematicreview系统评价 日趋规范的用法 Meta analysis 荟萃分析 汇总分析 OverviewSystematicoverviewPoolingproject 做系统评价的要点 研究设计 需专业知识及研究能力严格评价 需流行病学知识统计分析 需统计学基础结果解释 需专业及研究能力 客观 理性基本原则与原始试验的设计类似 原始试验以人为研究对象及单位 系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及单位 系统评价方法和步骤 提出问题 重要并可行的问题背景和目的 国内外现状 研究问题的重要性纳入和排除研究的标准 范围适当制定资料收集策略 尽可能全面提取每个研究的资料 基线 方法学质量及结果评价每个研究的质量分析资料 统计处理 Meta 分析图表得出结果结果解释 讨论 证据的可靠性 临床意义 研究意义结论 一 收集临床研究 根据计划书制定的检索策略进行检索尽可能地全面和系统注意包括发表和未发表的研究及以各种语言发表的研究 二 研究的选择和纳入 根据纳入和排除标准选择合格的研究可分为三步实施 1根据题目 摘要初筛 选出可能合格者2阅读全文 纳入肯定合格者3不肯定者继续收集资料 如与作者联系 补充资料 三 单个试验质量评价要点 1 是否描述了随机分组的方法 2 盲法采用 3 脱失 退出及失访情况 四 资料提取 设计资料提取表格提取的主要内容 一般资料 试验名称 作者 出处等 质量资料 随机 盲法 随访等 基线资料 年龄 性别 严重度 病程等 干预措施资料 治疗方法 剂量 疗程 对照措施等 结局资料 死亡 残废 事件数等 五 资料分析 定性分析 将纳入试验的情况进行描述定量合成 当资料适当时采用Meta 分析方法系统评价不一定都要做Meta 分析 更重要的是全面系统收集证据及质量评价 1 异质性的处理 解释 亚组分析 Meta 回归不进行结果的定量合并 只做定性的描述分析忽略 采用固定相应模型 fixedeffectsmodel 说明原因 采用随机相应模型 randomeffectsmodel 五 资料分析 2 各研究统计量的合并 分类资料的Meta 分析连续性资料的Meta 分析 五 资料分析 3 用Meta 分析图 森林图 展示结果 一条短横线代表一个试验结果的可信区间 CI 越短结果越精确 越肯定中线代表OR 1最下方的棱型符号代表所纳入试验的综合结果短横线 棱型符号与中线接触或相交示差异无统计学意义可信区间 Confidenceinterval CI 真值可能存在的范围 反映结果的精确性 范围越宽 横线越长 说明样本量小 结论不精确可靠 范围越窄 横线越短 说明样本量大 结论较精确可靠 五 资料分析 六 结果解释 讨论 对同样的结果不同作者可能有不同解释容易误导 亚组分析发表偏倚敏感性分析其他 1 亚组分析 对结果异质性的解释 当各研究间结果的异质性有统计学意义时 可进行亚组分析 了解是否某亚组病人 老年或青年组 或某剂量更有效进行Meta 回归 了解某因素是否与治疗效果有关应事先在计划书中确定那些因素可能造成异质性 并将进行亚组分析还要考虑这种异质性是否科学合理 2 发表偏倚 当结果阳性并有统计学意义时 应解释结果是否受发表偏倚的影响阳性结果文章比阴性结果文章容易发表小样本试验显示戏剧性结果时容易发表对系统评价结果的影响 使其结果不真实 造成对临床实践的错误导向不发表阴性结果是不负责任 发表偏倚的问题 JohnsHopkins医院737个研究的随访发现 投出发表的阳性结果研究数是阴性结果的研究的2 5倍 Dickersin JAMA 1992 评价方法 漏斗图 FunnelPlots 分析发表偏倚失安全系数 failsafenumber 需多少个阴性试验能使结果逆转 Cochrane系统评价对发表偏倚的措施 全面收集发表与未发表的研究报告全面登记即将进行的临床试验并跟踪得出阳性结果时 检验是否存在发表偏倚的可能 如漏斗图 失安全系数在论文讨论中说明发表偏倚的可能性和影响 3 敏感性分析 了解结果的稳定性和可靠性排除某些研究或资料后进行再分析 看结果是否会发生改变所有的系统评价都涉及主观的判断敏感性分析试图发现这些主观判断的变化怎样影响系统评价的结论 敏感性分析举例 排除某些可疑的资料排除较低质量的研究排除小样本研究排除特殊的占主导地位的大样本研究 4 结果解释的其他内容 讨论 也要在讨论中说明 纳入研究的质量 该系统评价的局限性结果的维度 1 证据强度 级别 质量和精确性 CI 2 效果的大小 幅度 结果的机制 生物学合理性 其他证据 生物的 剂量反应等研究的证据 系统评价 做一个系统评价不难难的是做一个高质量的系统评价做好系统评价所需要的相关知识临床流行病学知识临床专业知识统计学知识选择统计方法计算机能力文献检索能力英语能力也可以从做的过程中不断补充学习相关知识 设计结果 ReviewManager RevMan 该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件 其中包含了Cochrane系统评价的各项功能 也包括该组织推荐的各种Meta分析功能 具有操作简单 结果直观的特点 最新版本为4 2 10 该软件是一个免费软件 用户可在如下网址免费下载 http www cc Meta分析软件 STATA软件 是美国ComputerResourceCenter研制的统计软件 从1985年起 连续推出了多个版本 目前最新版本