非霍奇金淋巴瘤的内科治疗.ppt

非霍奇金淋巴瘤的内科治疗周立强中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位 NHL发病率在欧美国家逐年增加 主要是AIDS患者增多 3 AIDS发生NHL 我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地 HD发病年龄40岁左右 无双峰 HD所占比例低于西方 10 与40 NHL中滤泡型所占比例低5 5 西方40 45 弥漫型占绝大多数 T细胞淋巴瘤所占比例高28 5 西方7 21 结外淋巴瘤所占比例26 49 7 西方10 15 与淋巴瘤发病有关的病因EB病毒与Burkitt淋巴瘤 HD有关 人类嗜T细胞病毒 HTLV 1 成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV 2毛细胞白血病 HTLV 3 HIV AIDS NHL kaposi肉瘤 免疫缺陷性疾病 多为NHL 90 为结外型 以中枢神经系统和胃肠道发生率多见 淋巴瘤诊疗进展 病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCT 非霍奇经淋巴瘤 Non Hodgkin lymphoma 淋巴瘤 lymphoma 恶性淋巴瘤 Malignantlymphoma 霍奇经淋巴瘤 Hodgkin disease HD Hodgkin lymphoma HL 非霍奇经淋巴瘤 Non Hodgkin lymphoma B细胞淋巴瘤T细胞淋巴瘤T NK细胞淋巴瘤 CD2 CD56 结外淋巴瘤 Extra nodallymphoma 惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤 淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤 HD有关 人类嗜T细胞病毒 HTLV 1 成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV 2毛细胞白血病 HTLV 3 HIV AIDS NHL kaposi肉瘤 免疫缺陷性疾病 多为NHL 90 为结外型 以中枢神经系统和胃肠道发生率多见 淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t 14 18 q32 q21 和t 8 14 q24 32 60 的变异集中在14q32 Burkitt s淋巴瘤80 有t 8 14 q24 q32 易位 导致c myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化 滤泡淋巴瘤t 14 18 q32 q21 易位导致bcl 2基因表达 可见于90 滤泡淋巴瘤 50 Burkitt s淋巴瘤 30 弥漫大细胞淋巴瘤 T细胞受体基因重排 TCR 简史 1832年 ThomasHodgkin首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤 霍奇金病 30年后 RobertWilks再次将这一种独特的疾病进行了描述 他发现Hodgkin已在他之前发表了 1898年 Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞 后来经DorothyReed的详细描述 称为Reed Sternbergcell100多年后 英国外科医生DenisBurkitt在东非的研究发现一种累及下颌 jaw 的淋巴瘤 现称Burkitt slymphoma 非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60 70年代的联合化疗 淋巴瘤的临床表现 症状及体征无症状淋巴结肿大部位 80 位于隔上 10 20 淋巴结病变限于隔下 常常累及前纵隔 累及体表淋巴结 常常在颈部 锁骨上 腋窝区域 腹股沟较少 广泛淋巴结受累少 韦氏环 枕部 滑车 后纵隔和肠系膜受累少 结外受侵可通过直接侵犯结外组织 也可通过血行扩散 最常见结外部位于 脾 肺 肝和骨髓 全身症状30 病人有全身症状 包括发热 盗汗 体重减轻 长期皮痒 老年病人易有全身症状 是不良预后因素之一 晚期患者出现全身症状者多 B症状是一个不良预后因素 不能解释的发热 38摄氏度 在过去的1月内反复 夜间盗汗 半年内不明原因体重 10 虽然瘙痒不再认为是B症状 但全身瘙痒应考虑为不良预后因素 某些B症状的同时出现更影响预后 如发热伴体重下降比单纯盗汗要更为不良预后 淋巴瘤的诊断与鉴别诊断诊断要点临床表现病理活检免疫组化 分子学检测影像诊断 病理活检诊断组织细胞型态学 基础蛋白水平的检查 必要补充基因水平的检查 应当染色体的检查 更先进 淋巴结解剖分区韦氏环 颈 锁骨上 枕部和耳前 锁骨下 腋下及胸肌 纵隔 肺门 滑车和臂部 腹腔 肠系膜 腹膜后 髂部 腹股沟 股部 腘窝淋巴结和脾 分期系统 AnnArbor临床分期得到了广泛的临床应用 由于这一分期系统没有考虑到肿瘤大小及肿瘤侵犯的淋巴结区域数目对治疗选择和预后的影响 1989年Cotswald会议对AnnArbo分期进行了修改 着重强调了巨块病变 大纵隔 淋巴结受侵区域数目 期 即纵隔肿瘤最大横径与在第5 6胸椎水平间的胸廓横径之比 1 3或淋巴结肿块 10cm 非霍奇金淋巴瘤病理分类研究进展二十世纪70年代前 细胞形态学分类 如Rappaport分类 二十世纪70年代后 细胞形态学与功能相结合的分类 如Lukes与Collins分类 Kiel分类 1982年 国际工作分类法以细胞形态学 自然病程 预后 治疗反应与生存率相结合的综合分类 1994年 根据细胞形态学 免疫表型 基因特征 肿瘤细胞的相应正常细胞来源及临床特点进行分类 即REAL分类 病理分类以前 NHL的病理分类在不同年代和不同地区存在多种分类方案的应用 70年代以前主要有以细胞形态学为基础进行分类 如美国的Rappaport分类方案 70年代以后随着免疫学的发展 Lukes Collins等的结合细胞来源对NHL进行了分类 在欧洲应用最多的是Kiel分类 1982年美国国立癌症研究所主持制订的工作分类法 主要基于细胞病理形态学和临床预后转归所进行的分类 在国际上得到了广泛的应用 在淋巴瘤的临床研究和学术交流等方面起到了积极的作用 随着淋巴瘤的免疫学和分子遗传学的不断发展 免疫组织化学 流式细胞检测技术及分子生物学检测方法在NHL病理诊断和研究中的应用 近10多年来 一方面认识和发现了许多新的NHL亚型 如套细胞淋巴瘤 结外粘膜相关淋巴瘤及T细胞间变大细胞淋巴瘤等 同时对NHL的病理学 分子遗传学及临床特点等方面有了更深入的了解 1994年国际淋巴瘤研究组织根据NHL的组织形态学 免疫表型 基因特征 肿瘤的相应正常组织细胞来源及临床特点进行分类 提出了修订的欧美淋巴瘤分类 REAL 方案 随后世界卫生组织对这一分类方案进行了修改 于2001年提出了新的淋巴瘤WHO分类方案 淋巴瘤新的分类方案REAL WHO分类方案得到了广泛的认可和临床应用 已成为NHL诊治的重要根据 新的非霍奇金淋巴瘤分类特点1 非单一疾病 包括多种病理类型 2 每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形态学 免疫表型 基因特点 相应正常细胞来源 临床病程和预后特点 3 为个体化治疗提供了基础 WHO淋巴组织肿瘤分类 2008 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOSB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t v 11q23 MLL重排B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有超二倍体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有亚二倍体 亚二倍体ALL B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 5 14 q31 q32 IL3 IGHB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL NOS富含T 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL 腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔 胸腺 的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病 淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病S zary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小 中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阴性 霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 PTLD 早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD B 及T NK 细胞型 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD 前体细胞 侵袭性B细胞 成熟T NK细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 欧美NHL分类构成研究显示 成人原发NHL中以B细胞淋巴瘤为主 约占85 T细胞淋巴瘤占15 国际淋巴瘤研究组分析显示 NHL最常见的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤约占30 其次为滤泡B细胞淋巴瘤约22 其他类型如套细胞淋巴瘤 边缘带B细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤相对少见 结外淋巴瘤中以胃肠NHL最多 其次为皮肤及中枢神经系统淋巴瘤多见 主要组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组 对1403例分类研究DLBCL31 滤泡性22 小淋巴细胞 CLL型 6 套细胞型6 周围T细胞6 边缘区B细胞MALT型5 余下各亚型均 2 NHL发病率弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 30 6 滤泡淋巴瘤 FL 22 1 黏膜相关淋巴瘤 MALT 7 6 外周T细胞淋巴瘤 US 7 6 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 SLL CLL 6 7 套细胞淋巴瘤 MCL 6 0 纵隔大B细胞淋巴瘤 PMLBCL 2 4 大细胞间变淋巴瘤 ALCL 2 4 佰基特淋巴瘤 BL 2 5 结内边缘带淋巴瘤 Nodetype MZBCL 1 8 前T淋巴母细胞淋巴瘤 LBL 1 7 淋巴浆细胞淋巴瘤 PLL 1 2 其他类型7 4 国际工作分类 1981 低度恶性A 小淋巴细胞型B 滤泡性小裂细胞为主型C 滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D 滤泡性大细胞为主型E 弥漫性小裂细胞型F 弥漫性大 小细胞混合型G 弥漫性大细胞型高度恶性H 大细胞免疫母细胞型I 淋巴母细胞型 曲核细胞与非曲核细胞J 小无裂细胞型 Burkitt型其他 修订欧美淋巴瘤分类 1994 B细胞肿瘤I 前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤II 外周B细胞肿瘤1 B细胞性淋巴细胞性白血病 前淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞淋巴瘤2 淋巴浆样细胞淋巴瘤 免疫母细胞瘤 3 套细胞淋巴瘤4 滤泡中心淋巴瘤 滤泡型 细胞学分级 一级 小细胞二级 小 大细胞混合三级 大细胞为主弥漫型 小细胞为主 5 边缘带B细胞淋巴瘤a 结外 粘膜淋巴瘤型 单核样B细胞 b 结内 单核样B细胞 6 脾边缘带淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 7 毛细胞白血病8 浆细胞瘤 浆细胞骨髓瘤9 弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型 原发性纵隔 胸腺 B细胞淋巴瘤10 伯基特淋巴瘤11 高恶B细胞淋巴瘤 伯基特样 T NK细胞肿瘤I 前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤 白血病II 外周T细胞 NK细胞肿瘤1 T细胞慢性淋巴细胞性白血病 前淋巴细胞性白血病2 大颗粒淋巴细胞白血病 LGL T细胞型NK细胞型3 蕈样霉菌病 S zary综合症 4 外周T细胞淋巴瘤 非特殊型细胞学类别 中等细胞 中等和大细胞混合 大细胞 淋巴上皮细胞肝脾 T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤 5 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 AILD 6 血管中心性淋巴瘤7 肠T细胞淋巴瘤 伴随肠病 8 成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV1 9 间变性大细胞淋巴瘤 T细胞和N细胞型 10 间变性大细胞淋巴瘤 何杰金样 弥漫大B细胞淋巴瘤亚型 DLBCL NOS DLBCL伴胃粘膜相关淋巴瘤或非胃粘膜相关淋巴瘤或慢性炎症 FL3级 血管内DLBCL ALK DLBCL EBV DLBCL或富T细胞DLBCL 不包括 皮肤B细胞淋巴瘤原发纵隔大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统DLBCL 原发纵隔淋巴瘤来源于胸腺的弥漫性大B细胞淋巴瘤 好发年青人 肿物迅速增大 病变多局限于纵隔 一般不侵犯骨髓 常采用蒽环类药物为主的常规联合化疗 疗后常残留放射学异常影像 可能为活动或非活动病变 常给予巩固性放射治疗 CHOP方案或CHOP类似或MACOP B类似方案化疗 纵隔放疗作为巩固治疗 有报道治愈率在38 88 其效果与一般弥漫大B细胞淋巴瘤相似 近来有研究提示复发 难治患者应用高剂量化疗加干细胞移植可改善效果 作者建议化疗后残存病变进行高剂量化疗 因此 原发纵隔淋巴瘤的治疗有待于进行随机临床研究才能优化本病的治疗方法 滤泡性淋巴瘤本病治疗过程中常反复复发 伴随每次复发转变为更高恶性程度病变的危险性不断增加 因此认为诊断后早期开始治疗不能使所有患者受益 当患者需要治疗时 通常首次治疗以烷化剂为主 确为I期 II期患者进行受侵野放疗可能治愈 干扰素 维持治疗可能延长有效期 病程后期转化为恶性程度较高的病变时 常采用蒽环类药物的联合化疗 如CHOP 嘌呤类似药物单一应用有效 联合其他化疗药疗效更为显著 如FMD 大剂量化疗结合造血干细胞移植治疗年轻患者的临床研究正在进行中 有证据显示免疫治疗制剂 如抗CD20单抗 单药在化疗耐受性病变或与化疗联合应用对早期病变治疗有作用 单克隆抗体 如2B8抗CD 20 与放射性同位素 131碘或90Y 形成的放射免疫复合物的治疗作用也在评价之中 滤泡性淋巴瘤 大细胞型 研究表明一线应用环磷酰胺和蒽环类为主的联合化疗可能取得很高的有效率和长期的缓解 但至今未获所有研究者的证实 国际预后指数对评估患者预后较组织学类型更可靠 粘膜相关淋巴瘤 MALToma 粘膜相关淋巴瘤属于边缘带B细胞淋巴瘤 倾向于惰性自然病史 5 年生存率80 主要为结外器官受侵 多影响含上皮细胞的器官如胃肠道 肺 乳腺 甲状腺 和涎腺 胃粘膜相关淋巴瘤最常见 约40 其发病与胃幽门螺杆菌密切相关 联合应用抗生素和抗酸剂治疗 胃幽门螺杆菌阴转率可达90 约三分之二的病例可达肿瘤临床缓解 但分子缓解率 50 对抗胃幽门螺杆菌无效或复发及晚期胃粘膜相关淋巴瘤 瘤可宁或氟达拉滨治疗大多数有效 CHOP方案可用于恶性程度更高或病期更晚或有巨块病变的患者 外科手术或放射治疗可用于有外科并发症或病变局限的耐药病例 最近Starostik等的一项研究显示染色体移位t 11 18 可下调HP12和MALT二个基因的表达 对判断胃粘膜相关淋巴瘤是否进展为弥漫大B细胞淋巴瘤有意义 有助于指导个体化治疗 套细胞淋巴瘤 MCL 套细胞淋巴瘤为B细胞淋巴瘤 类似滤泡小裂细胞淋巴瘤 但来源于不同的B细胞 他们位于围绕B 细胞滤泡的套区 常常检查到涉及bcl 1重排的t 11 14 在欧美国家占NHL的4 9 老年男性多见 在诊断时病期偏晚 倾向于结外受侵及侵袭性行为 常见受侵部位包括淋巴结 脾 韦氏环 骨髓受累 75 的病例 外周血受累达到30 及结外器官如胃肠道等 标准治疗治愈率低 常用联合化疗方案对多数患者有效 但持续时间短 最终耐药 预后差 中位存活时间2 5 4年 目前 对套细胞淋巴瘤的治疗缺乏标准治疗方案 CHOP方案或氟达拉滨治疗不能改善其生存效果 近期研究显示应用美罗华治疗复发患者有效率约30 与CHOP方案合用有效果达90 包括CR50 但并未延长无病生存期 因此 更强的化疗如Hyper CVAD方案 自体及异基因移植也还在进行广泛的研究中 随着美罗华作为体内纯化的外周血干细胞移植的应用 有望改善疗效 总之 现今对套细胞淋巴瘤还缺少有效的治疗方法 应进行广泛临床研究 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤早期患者传统的处理为观察 不予特殊治疗或受侵野放射治疗 较后期患者给予烷化剂治疗 苯丁酸氮芥或环磷酸胺 和蒽环类药物为主的联合化疗 CAP CHOP POACH 用于晚期患者的治疗 强有力的证据显示嘌呤药物 Fludarabine Cladribine 做为二线或一线治疗药物疗效更好 但禁忌用于伴有自家免疫性溶血性贫血并发症的患者 嘌呤类药与烷化剂联合化疗可用于挽救治疗 Waldenstr m s巨球蛋白血症上述嘌呤类药物治疗本病疗效较烷化剂更好 毛细胞白血病Pentostatin 脱氧柯福霉素 喷司他丁 或克拉曲滨 Cladribine 单一用药输注5 7天的短程疗程大有取代干扰素治疗的趋势 边缘区淋巴瘤早期 局限性或低度恶性胃黏膜相关淋巴瘤单独应用抗螺旋杆菌治疗病变可消退 但需密切随诊内窥镜监测 病变广泛或抗螺旋菌治疗无效应给予烷化剂为主的细胞化疗 有趣的是受侵野放射治疗一般为治愈性的 小细胞性淋巴瘤SLL CLL惰性MCL侵袭性MZBCL惰性FL G II惰性 GIII侵袭性 B CLL SLLCD5 CD23 CD10 trisomy12 13qLPLCD5 CD23 CD10 HCLCD5 CD23 CD10 S MZLCD5 CD23 CD10 FCLCD5 CD23 CD10 t 14 18 bcl 2MCLCD5 CD23 CD10 t 11 14 bcl 1MALTomaCD5 CD23 CD10 t 11 18 DLBCLCD5 CD23 CD10 CD20 t 14 18 t 8 14 bcl 2 bcl 6 mycBLCD5 CD23 CD10 t 8 14 t 2 8 t 8 22 myc 外周T细胞淋巴瘤 非特殊类型T细胞相关抗原阳性 CD3 CD2 CD5 CD7 CD4 CD8 可能CD4 CD8 B细胞相关抗原缺乏 可能表现为CD45RA CD45RO 罕见有T细胞淋巴瘤CD20 报道 TCR基因常常重排 外周T细胞淋巴瘤 非特殊类型临床特点 在欧美发病率 15 其他地方常见 成人多见 常常病变广泛 偶有嗜酸细胞减少 皮痒 嗜红细胞综合症 淋巴结 皮肤或皮下组织 肝 脾 及其他内脏可能受侵 侵袭性病程 尽管有潜在治愈性 与相同组织学分级的B细胞淋巴瘤较复发更常见 一组异质性病变 可能源于不同转化阶段的外周T细胞 间变大细胞淋巴瘤 CD30阳性 起初认为本病属高度侵袭性淋巴瘤 事实并非如此 儿童患本病预后较成人疗效更好 孤立的皮肤病变比淋巴结病变的治疗反应好 淋巴瘤样丘疹病是CD 30阳性皮肤淋巴增生性病变的一种形态学表现 特征性表现为自发消退 间变大细胞淋巴瘤常常浸润淋巴结的淋巴窦区 易被错诊为霍奇金淋巴瘤 恶性组织细胞增生症 或转移癌 皮肤受侵常见 大多数病例来源于T 细胞 有些病例可检测到t 2 5 移位 T NK细胞淋巴瘤特点东方人多发好发鼻 鼻咽 皮肤等局部破坏 组织坏死 血管侵犯T细胞 NK细胞源性EBV阳性超过80 外周T细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性淋巴瘤 血管中心性淋巴瘤高度恶性T细胞淋巴瘤常规化疗疗效常不如相应的B细胞淋巴瘤 肠T细胞淋巴瘤采用常规联合化疗同时 对那些有腹部疾病所致患者 应注意摄入去麦胶的食物 冒烟性 慢性成人T细胞白血病 淋巴瘤临床真正非侵袭性病变可应用叠氮胸苷 Zidovudine 和 干扰素联合治疗 免疫治疗制剂 如抗 Tac 也可能有效 大多数患者会复发 需要给予常规细胞毒化疗 同时要进行中枢神经系统治疗和积极控制高钙血症 蕈样霉菌病在西方蕈样霉菌病在黑人男性中发病率较高 在白人女性中最低 CD 4阳性表型低度恶性皮肤T细胞淋巴瘤 原发皮肤 随着病情发展可侵犯淋巴结和内脏 更晚期患者可出现白血病样的外周血受侵和全身性红斑 s zary综合证 皮肤溃疡常常伴感染 肺和肝等内脏受累预后很差 蕈样霉菌病 S zary综合症 皮肤T细胞淋巴瘤 局部病变采用局部治疗 皮质激素 氮芥 较广泛病变应用补骨脂素 紫外线A谱光疗 PUVA 有效 治疗无效的局限病变应用全皮肤电子束放射治疗 TSEB 仍可能有效 但是不宜治疗更广泛的皮肤病变 一旦病变进展到肿瘤期或红皮病应采用细胞毒联合化疗或维生素甲类药物或干扰素 单一有效药物包括甲氨喋呤 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 氟阿糖腺苷 Fludarabine 克拉曲滨 Cladribine 和脱氧柯福霉素 常规的联合化疗如CHOP也已用于本病的治疗 疾病发展至外周血发现瘤细胞 S zary综合症 体外光化学治疗还可能有效 肠T细胞淋巴瘤CD3 CD5 CD7 CD4 CD16 CD56 细胞颗粒 EBV TCR TCR重排皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤CD3 CD5 CD7 CD4 CD16 CD56 细胞颗粒 EBV TCR TCR重排外周T细胞淋巴瘤USCD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD16 CD56 细胞颗粒 EBV TCR TCR重排血管免疫母细胞淋巴瘤CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD16 CD56 细胞颗粒 EBV TCR TCR重排 原发系统性间变大细胞淋巴瘤CD30 CD16 CD56 细胞颗粒 EBV TCR TCR重排皮肤间变大细胞淋巴瘤CD30 CD16 CD56 EBV TCR TCR重排 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 最常见的成人NHL 占所有NHL的30 40 发病率无明显地域差异中位发病年龄50 60岁结外器官受侵占40 病程为侵袭性 约50 可治愈 弥漫大B细胞淋巴瘤 最常见成人的淋巴肿瘤典型免疫表型 CD20 CD45 CD3 鉴别 外周T细胞淋巴瘤 间变型大细胞 CD30 淋巴瘤 TdT和CD79 淋巴母细胞淋巴瘤 治疗原则 也适于间变型大细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤 3级 直接发生 denovo 原发结淋巴原发结外 CNS 胃 皮肤 睾丸等低度恶性淋巴瘤转化而来 形态学变异性 免疫母细胞 生发中心母细胞 浆母细胞 富于T细胞的B细胞淋巴瘤细胞起源 生发中心B细胞 活化B细胞 二者混合来源 免疫组化方法确定B细胞起源流程 DLBCLsubgroupsrecognizedbymicroarraymaycorrespondtodifferententities 0 2 4 6 8 10 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 GCB Type3 ABC P 0 001 Overallsurvival years Probability RosenwaldA etal NEnglJMed2001 346 1937 1947 诊断要点临床表现病理活检免疫组化 分子学检测影像诊断化验器官功能检查 弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断 定性诊断 病理 分子学诊断定位诊断 病变部位的发现 临床分期患者临床症状患者器官功能评估如生化检验等预后评估 FISH 荧光原位杂交 DLBCL临床诊断病史与体格检查 淋巴结肿大 肿块 B症状等病理形态学诊断病理活检适当的免疫表型与分子遗传学诊断石蜡切片的免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志细胞遗传学 FISH检测遗传学异常临床分期 国际预后指数 基因分型 AnnArbor分期Cotswolds改良法 分期累及部位 单一淋巴结组 横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结与结外病灶X包块 10cmE结外扩展或单个孤立性结外病灶A BB症状 体重丢失 10 发热 夜间盗汗 弥漫大B细胞淋巴瘤IPI评分 国际预后指数危险度分型 NHL国际预后指数和生存率关系 年龄调整IPI 淋巴瘤诊断的书写格式 XXX淋巴瘤 分期A B 侵犯部位 预后评分 GCB Non GCB 治疗方法 外科手术放射治疗化疗靶向治疗姑息治疗 淋巴瘤的治疗 治疗根据 病理类型 临床分期 患者状况 年龄 器官功能等 预后 IPI评分 治疗目的 根治性或姑息性 侵袭性非霍奇金淋巴瘤的内科规范治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤 R 联合化疗 外周T细胞淋巴瘤 联合化疗 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案 一线方案RCHOP方案RCHOP双周方案剂量调整的REPOCH方案心功能差患者的一线方案RCEPP CTX VP16 PDN PCBRCDOP CTX VCR LiposomopalADR PDN RCNOP CTX MIT VCR PDNDA EPOCH VP 16 PDN VCR CTX ADRRCEOP CTX VP16 VCR PDN 一线巩固 选择性 高剂量化疗加自体干细胞移植 高危患者 中枢神经系统侵犯 高剂量MTX 3g m2 与ITMTX Ara c交替二线治疗DHAP Dxm DDP Ara c RESHAP Vp16 加强龙 DDP Ara c RGDP GEM DXM DDP CBP RICE Ifos Carbo VP 16 RGemOx GEM Ox DXM RMINE R 二线治疗方案 不适于HDT 姑息治疗 B RCEPP RCEOP RGDP GEM DXM DDP RGemOx GEM Ox DXM RDA EPOCH RLenalidomide RR 复发 抗拒性病变的策略 是 新的非交叉耐药方案 否 临床试验或二线治疗 CR或PR 适合HDCT SCT 不适合HDCT SCT HDCT 自体SCT 受侵野RT或临床试验包括异基因干细胞移植 无反应者临床试验或支持治疗 临床试验或个体化治疗 临床试验 高剂量治疗候选人 联合化疗的急性毒性 骨髓抑制 白细胞或中性粒细胞降低 继发感染 血小板降低 贫血免疫功能受损 各种感染肝肾功受损 消化道反应 心脏毒性 脱发等 治疗期间注意的问题 安全性 一般状况 器官功能等的监测 有效性适用性 必要时应调整方案 药物剂量 用法等 有效的支持治疗 FL1 2级不良预后因素 GELF标准 3个淋巴结区 每个病变直径 3 0CM 任一结外病变直径 7 0CM B症状 脾脏肿大 胸腹水 血细胞减少 WBC 1 0 109 L Plt 100 0 109 L 白血病 FL1 2级不良预后因素 FLIPI 年龄 60岁AnnArbor分期 III IV期Hb 正常值上限淋巴结受侵部位数 5个危险度分组 低危 0 1中危 2高危 3 基本检查 淋巴结受侵区 包括韦氏环 肝脾大小PS B症状CBC DC PltLDH 2 MG代谢检查 乙肝检查 妊娠试验 增强下腹部CT检胸 滤泡性淋巴瘤I或II级内科规范治疗 一线治疗BR RCHOP RCVP R 1 W 4 老年一线治疗放射免疫治疗 R 1 W 4 单药烷化剂 瘤可宁或CTX R一线巩固维持治疗放射免疫治疗 化疗或免疫化疗者 R维持 每2月1次 12次 高危者 如单药R诱导治疗者R每2月1次 共4次 二线治疗免疫化疗治疗 FCMR Flu CTX Mito RFR Flu RLenalidomide R放射免疫治疗 RRFND R Flu Mito Dexm 二线巩固或维持治疗高剂量化疗加自体干细胞移植 高危患者异体骨髓移植 选择的高危患者R维持 每3月1次 2年 大肿块者 ISRT ChemotherapeaticregimensforNHL 非霍奇金淋巴瘤治疗进展 不同化疗方案的疗效比较 100806040200 051015 CHOPMACOP BProMACE CytaBOMm BACOD Years Fisher NEnglJMed1993 328 1002 6 Overallsurvival HaiounC etal JClinOncol2000 18 3025 3030 Months DFS P 0 02 0 20 40 60 80 100 0 24 48 72 96 120 144 survival 100 InductionphaseACVBP 4cycles CR SequentialconsolidationMTX IFM VP16 L Aspa Ara C MTX CBV auto RANDOMIZATION IPI2 3 n 236 Benefitofhigh dosetherapy autoinfirstCR OS P 0 04 0 20 40 60 80 0 24 48 72 96 120 144 Months ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphoma ACVBP CHOP P 0 03 0 3 6 6 0 3 9 12 13 15 17 18 19 21 23 25 27 9 15 21 ACVBP CHOP MTX IFM VP16 ARA C Week Week ACVBP CHOP P 0 005 OS DFS 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival n 635 61 69yearsaa IPI1 35 aa IPI2 43 aa IPI3 23 TillyH etal Blood2003 102 4284 4289 n 6896cyclesaa IPI0 1 76 0 20 40 60 80 100 CHOEP 21 CHOP 21 CHOEP 14 CHOP 14 RelativeriskCHOP 14vsCHOP 21 0 58 P 0 001 10 0 20 30 40 50 Months Overallsurvival CHOP 14comparedwithCHOP 21inelderlypatients PfreundschuhM etal Blood2004 104 634 641 60 n 6896cyclesaa IPI0 1 76 0 20 40 60 80 100 CHOEP 21 CHOP 21 CHOEP 14 CHOP 14 RelativeriskCHOP 14vsCHOP 21 0 58 P 0 001 10 0 20 30 40 50 Months Overallsurvival CHOP 14comparedwithCHOP 21inelderlypatients PfreundschuhM etal Blood2004 104 634 641 60 免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 美罗华维持治疗初治 复发滤泡性淋巴瘤 HochsterHS etal al Blood2005 106 Abs 349 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 美罗华维持治疗初治 复发滤泡性淋巴瘤 HochsterHS etal al Blood2005 106 Abs 349 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 0 1 2 3 4 5 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 1 2 3 4 5 6 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 GELALNH98 5studyat5 yearEFSaccordingtoaa IPIscore Low riskpatients High riskpatients R CHOP CHOP R CHOP CHOP Years Years P 0 0008 P 0 004 FeugierP etal JClinOncol 2005 23 4117 4126 0 0 Probability 1 0 P 0 02 012345 Post rituximab Pre rituximab Overallsurvival Years Post rituximab Pre rituximab Overallsurvival 60years n 170 60years n 122 BritishColumbiaexperience SehnLH etal JClinOncol2005 23 5027 5033 P 0 0003 012345 Years 0 8 0 2 0 6 0 4 0 1 0 0 8 0 2 0 6 0 4 0 MInTtrial Timetotreatmentfailure 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 80 R Chemo 61 Chemo P 0 0001medianfollow up 22months CR CRu 86 CR CRu 68 PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Months MInTtrial Overallsurvival PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Lymphoma associateddeaths Chemo 42R Chemo 13 R Chemo Chemo 95 86 P 0 0002medianobservationtime 23months Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Months DSHNHL1999 2001RICOVER60 Trialdesign RANDOMIZATION2x2factorialdesign61 80years pts 60y Overallsurvivalaccordingtotreatmentandbcl 2proteinexpression Time years 0 1 3 2 P 0 70 BCL2 BCL2 MounierN etal Blood2003 101 4279 4284 CHOP R CHOP AdditionofrituixmababrogatestheadverseeffectofcelloforigininDLBCL AlsoconfirmedinthepivotalGELALNH98 5trial2 1FarinhaBlood2006 108 A8162MolinaBlood2007 110 A51 R CHOP1 CHOP1 Non GCB n 40 GCB n 38 Time years Time years Probability 8 8 2 4 6 7 5 3 1 0 2 4 6 5 3 1 7 0 EfficacyofCHOPandR CHOPaccordingtop53expression p53positive highintensityexpressionin 50 cells presentinbothGCBandnon GCBcases FarinhaBlood2006 108 A812 p 0 015 p 0 012 Time years p53positive n 9 p53negative n 68 p53negative n 68 p53positive n 10 Time years Time years R CHOP CHOP Probability 高度侵袭性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 WHO分类 淋巴母细胞淋巴瘤二者均为指数级生长速率 易于播散骨髓和胸膜及与ALL重叠特征 典型累及结外病变 T细胞淋巴母细胞淋巴瘤常发生于青年男性 常表现为纵隔肿块 高侵袭性 高危 淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤 LL 急性原始淋巴细胞白血病 ALL Burkitt淋巴瘤这些肿瘤来自T和B细胞系 不同分化阶段的前体细胞 存在一些特殊治疗问题 包括一些巨大纵隔肿块或广泛腹腔病变和代谢所致的尿酸肾病并发症 诱导治疗趋于沿用急性淋巴细胞白血病的模式 应进行中枢神经系统预防治疗 包括鞘内注射和颅脑照射 但更短疗程的高剂量化疗 特别是包括高剂量甲氨喋呤 高剂量阿糖胞苷 异环磷酰胺 依托泊甙 采用这些治疗方法 成人患者的治疗结果可与儿童患者相当 自体骨髓移植作为巩固治疗已广泛应用 具有t 9 22 和 4 11 的患者预后不良 因此 异体骨髓移植可能是惟一的治愈性疗法 免疫表型 Burkitt SIg CD10 CD20 TdT Ki67 100 bcl 2 淋巴母细胞 T SIg CD1a CD2 CD3 CD4 8 CD7 CD19 20 TdT CD10 淋巴母细胞 B SIg CD10 CD19 CD20 TdT 除非它们是BL或ALL L3 细胞遗传学 Burkitt淋巴瘤8号异常t 8 22 t 2 8 t 8 14 淋巴母细胞淋巴瘤 各有变异 Burkitt淋巴瘤 注意预防肿瘤溶解综合症 正常LDH完全切除腹部病灶或单个腹部外病灶 危险判断 低危 高危 临床试验或观察 第一年每二个月联合化疗CR第二年每三个月以后6个月一次高危或临床试验中临床试验巩固治疗支持治疗 CR 临床试验或个体化治疗或姑息放疗 临床试验或观察 第一年每二个月联合化疗CR第二年每三个月以后6个月一次高危或临床试验中临床试验巩固治疗支持治疗 CR 临床试验或个体化治疗或姑息放疗 Burkitt淋巴瘤治疗方案 高危组CALGB9251方案 CTX PDN HD MTX VCR DXM ADR VP16 ARA C IT MTX ARA C MTX 部分病人CNS预防放疗 CODOX M CTX VCR 阿霉素 HDMTX 与IVAC Ifo VP 16 HD Ara C R剂量调整的EPOCH R包括ITMTXHyperCVAD CTX VCR 阿霉素 Dex 与MTX Ara C交替 R复发患者考虑SCT 淋巴母细胞淋巴瘤 预防肿瘤溶解综合症 临床试验或观察或再次诱导化疗或异基因HSCT联合化疗方案CR临床试验复发或临床试验再次活检证实PR 期PR临床试验或巩固RT基因HSCT 淋巴母细胞淋巴瘤治疗方案 CALGBALL方案HyperCVAD CTX VDR 阿霉素 Dex 与MTX Ara C交替 包括ITMTX LMB 86方案维持化疗至少2年 M D Andersonregimen Hyper CVAD MTX Ara C formantlecelllymphoma lymphoblasticlymphomaandaccutelymphoblasticleukemiaCyclophophamide300mg m2IV3hrq12hrx6doses days1 3 withmesnaDoxorubicin50mg m2 donday4Vincristine1 4 m2 M2mg IVondays4and11Dexamethasone40mg ddays1 4and11 14Alternateevery21dayswithMTX Ara CMethotrexate1g m2CIV24hr day1 Leucovorinrescue50mgpoatendofMTXinfusionandthen25mgpoq6h 48hAra C3g m2over2hq12h 4doses day2and3 非霍奇金淋巴瘤的免疫靶向治疗随着生物技术的发展以及B细胞淋巴瘤表面抗原的存在 使得淋巴瘤的免疫靶向治疗得以实现 非霍奇金淋巴瘤的免疫靶向治疗包括非结合单克隆抗体治疗 放射免疫治疗以及免疫毒素 利妥昔单抗 Rituximab 美罗华 是通过遗传工程 针对存在于大多数 90 B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20抗原生产的非结合型人鼠嵌合单克隆抗体 以单药或与联合化疗方案结合使用已广泛用于治疗复发或初治的惰滤泡淋巴瘤 套细胞淋巴瘤及弥漫性侵袭性B细胞NHL 单克隆抗体治疗淋巴恶性肿瘤 美罗华单药治疗惰性NHL当美罗华375mg m2 以单药每周给药1次 连续4 8周治疗复发惰性NHL时总有效率48 57 如应用单径测量标准时 CR和总有效率更高 分别为45 与62 中位缓解期11 6个月 应用利妥昔重复治疗时 初次治疗有效病例 仍然有40 的有效率 一项多中心研究中60例既往对利妥昔单抗有效的惰性NHL患者 重复治疗时7例获得CR 随访超过7 7个月中位缓解期未达到 美罗华单药治疗166例复发或耐药性惰性淋巴瘤的临床研究结果显示 美罗华的总有效率为50 中位缓解时间为12个月 治疗三个月后外周血和骨髓中的BCL 2阳性细胞的清除率在分别为26 45 62 9 16 56 提示美罗华诱导分子生物学上缓解的作用优于一般的细胞毒性药物 Davis等报道美罗华治疗31例巨块病变 10cm 的患者 总有效率为43 有效者中位TTP为8 1个月 美罗华单药作为一线治疗惰性淋巴瘤的总有效率为50 70 47 73 完全有效率为7 37 明显优于其在复发或难治性惰性淋巴瘤中的疗效 在一项由185例患者 其中未治疗过的惰性淋巴瘤患者57例 复发惰性淋巴瘤患者128例 参加的美罗华治疗惰性淋巴瘤的研究中 美罗华按标准方案给药 在4周诱导期结束后 美罗华作为一线治疗的总有效率为67 而复发患者治疗的总有效率为46 P 0 01 Colombat等报道了美罗华一线治疗低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤 结果美罗华治疗组的有效率为73 36 49 完全缓解率 CR 不确定的完全缓解率 CRu 为26 治疗前有32例患者外周血或骨髓BCL 2阳性 疗后50天有57 的患者出现外周血BCL 2阴转 31 的患者出现骨髓BCL 2阴转 美罗华联合化疗治疗惰性淋巴瘤体外研究显示美罗华能提高耐药性肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性 因此美罗华与化疗联合应用具有协同作用 Hiddemant等应用4个疗程的FCM 氟达拉滨 环磷酰胺 米托蒽醌 或R 美罗华 FCM治疗80例复发性惰性淋巴瘤患者 其中54 为滤泡性淋巴瘤 FL 34 为套细胞性淋巴瘤 MCL 其他占12 结果显示加用美罗华后 总有效率R FCM由单独化疗 FCM 时的53 FL为68 提高至89 FL为95 完全缓解率则由单独化疗时的15 提高至36 而且美罗华与化疗药物联合应用后可使83 的BCL 2阳性者转阴 美罗华联合CVP方案 环磷酰胺 长春新碱和强的松