持续高苯丙氨酸血症

持续性高苯丙氨酸血症的鉴别诊断和治疗 主要内容 一 持续性高苯丙氨酸血症二 苯丙酮尿症的诊断和治疗三 四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和治疗 一 持续性高苯丙氨酸血症 一 一组概念 持续性高苯丙氨酸血症 persistenthyperphenylalanine PHPA Phe 120 mol l 2mg dl 苯 丙 酮尿症 phenylketonurin PKU 属染色体隐性遗传疾病 苯丙氨酸羟化酶缺乏导致血Phe增高和酪氨酸减少 尿液中排出苯酮酸等异常代谢产物 四氢生物蝶呤 tetrahydrobiopterin BH4 缺乏症 BH4缺乏蝶呤甲醇胺脱水酶 PCD 缺乏 双氢蝶啶还原酶 DHPR 缺乏 高苯丙氨酸血症和相关神经递质前质缺乏 神经系统发育及功能障碍 高苯丙氨酸血症 苯丙氨酸羟化酶缺乏型HPA PKU BH4缺乏症其他疾病 如枫糖尿病 二 鉴别诊断1 高苯丙氨酸血症的确定 细菌抑制法荧光分析法高效液相色谱法串联质谱法Phe 120 mol l 2mg dl 者判断为HPA 2 BH负荷试验和尿蝶呤分析 1 血Phe浓度 10mg dl BH负荷试验 给予口服BH420mg kg 服BH4前采血 服后2 4 6 8 24小时分别采血 滤纸血片 测定血Phe浓度 尿蝶呤分析 同时于服药前和服药后4 8小时留尿样 每1ml尿中加入抗坏血酸10mg 暗处避光保存或滴于专用滤纸上避光晾干后 做尿蝶呤分析 2 在血浓度 10mg dl 可做Phe和BH4联合负荷试验 方法如下 患儿服药前采血 滤纸血片 按100mg Kg服用苯丙氨酸 服药后1 2 3小时均采血 血片 采第三次血后 再服BH4片20mg kg 服后2 4 6 8 24小时采血 血片 3 尿蝶呤谱分析 以高效液相色谱层析法定量测定尿液中生物蝶呤 Biopterin B 和新蝶呤 Newpterin N 等BH4相关蝶呤代谢物计算生物蝶呤在蝶呤谱中所占的比率 B B B N 100 判断方法 服BH4后4 6小时 血浓度降至正常 判断为BH4D 血Phe浓度在服用BH4后8小时或以后降至正常 或下降不明显者 需结合DHPR活性测定进行分析 下降明显 30 但未达正常水平者 结合尿蝶呤谱分析基本正常 BH4缺乏症基因检测阴性和双氢蝶啶还原酶活性定量正常的结果 诊断为BH4反应型PKU HPA 血Phe浓度无明显变化诊为经典型PKU 3 分子生物学研究 可根据需要检测BH4D基因或PKU基因 4 双氢蝶啶还原酶活性 DHPR 定量检测 二 苯丙酮尿症的诊断和治疗 一 疾病概念 苯 丙 酮尿症 phenylketonurin PKU 一种常见染色体隐性遗传疾病患儿尿液中排出大量苯酮酸等异常代谢产物 苯丙氨酸 Phe 代谢图 蛋白质 Phe羟化酶Phe酪氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸 苯丙氨酸 Phe 代谢图 蛋白质 Phe羟化酶 Phe酪氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸 发病率 一般在1 5000 1 80000之间 我国 发病率为1 11144广东 1 32456 57 185万 北方中国人的发病率较南方人略高 二 病因 phenyl 苯基 alanine 丙氨酸 phenylalaninehydroxylase PAH 苯丙氨酸羟化酶 基因突变导致PAH活性降低或丧失 病生 酪氨酸及正常代谢产物减少 血phe含量增加次要代谢途径增强 生成苯酮酸 苯乙酸和苯乳酸 并从尿中大量排出 病机 PKU 苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味 高浓度的phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶 使黑色素合成障碍 苯丙氨酸增高影响脑发育 导致智能发育落后及出现小头畸形 抽痉等神经系统症状 PKU的遗传特点 患儿父母都是致病基因携带者 杂合子 患儿从父母各得到一个致病基因 是纯合子 患儿母亲每次生育有1 4可能为PKU患儿 近亲结婚的子女发病率较一般人群为高 分子生物学研究 人类PAH基因位于第12号染色体上 12q22 12q24 1 PAH基因全长约90Kb 有13个外显子和12个内含子 外显子长度在57 892bp之间 成熟mRNA约2 4kb 编码451个氨基酸 内含子长度为1 23kb不等 PKU分子生物学技术 单链构型多态性分析 SSCP 变性梯度凝胶电泳 DGGE 温度梯度凝胶电泳 TGGE 点杂交及DNA序列分析等技术 中国人群 发现了40种以上基因突变导致 氨基酸置换翻译提早终止mRNA剪切异常阅读框架移位等 三 临床表现 出生时新生儿期3 4个月后逐渐表现出智力 运动发育落后 头发由黑变黄 皮肤白 全身和尿液有特殊鼠臭味 常有湿疹 随着年龄增长 患儿智力落后越来越明显 年长儿约60 有严重的智能障碍 2 3患儿有轻微的神经系统体征 如肌张力增高 腱反射亢进 小头畸形等 严重者可有脑性瘫痪 约1 4患儿有癫痫发作 常在18个月以前出现 可表现为婴儿痉挛性发作 点头样发作或其他形式 约80 患儿有脑电图异常 异常表现以癫痫样放电为主 经治疗后血phe浓度下降 脑电图亦明显改善 行为 性格的异常 如忧郁 多动 自卑 孤僻等 临床类型1 经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶 PAH 活性为正常人活性的0 4 4 患儿生后3个月以后可出现智能发育迟缓和语言发育落后 随年龄增大而加重 头发 皮肤颜色淡 尿液 汗液中散发出鼠臭味 伴有精神行为异常 血苯丙氨酸浓度 1200 mol l 20mg dl 尿三氯化铁 FeCl3 和2 4 二硝基苯肼试验 DNPH 试验强阳性 2 中度型PKU 症状出现稍晚 临床表现较轻 实验室检查结果同经典型PKU 血苯丙氨酸浓度在 360 mol l 6mg dl 1200 mol l 20mg dl 对治疗反应较好 血苯丙氨酸浓度较易控制 3 轻型PKU HPA 临床表现轻或无 多无明显智能低下表现 血苯丙氨酸浓度 360 mol l 对治疗反应较好 4 BH4反应性PKU HPA 指在服用BH4后24h内 其血Phe浓度能下降超过30 的一种PKU类型 1999年Kure等首次发现部分PKU患者口服BH4后能降低血Phe浓度 主要见于一部分轻度或中度PKU患者 而经典型PKU患者未见该反应 四 治疗治疗原则 PKU是一种可通过饮食控制治疗的遗传病 主要用低苯丙氨酸饮食治疗一旦确诊 应立即治疗 开始治疗的年龄越小 预后越好 智能发育可接近正常人 由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及 筛查出的病人往往能在出生一个月内 甚至二周之内得到确诊和治疗 为病儿的健康成长提供了保证 苯丙氨酸是一种必需氨基酸 为生长和体内代谢所必需 PKU患者的智能障碍是由于体内过量的phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起 要防止脑损伤 只有减少从食物中摄取苯丙氨酸 血苯丙氨酸应控制在一定范围 以满足其生长发育的需要 一般应保持血苯丙氨酸浓度在120 240 mol L较为理想 过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏 出现嗜睡 厌食贫血 腹泻 甚至死亡 低苯丙氨酸食谱 食谱 dietary 制定指根据机体的具体情况对其饮食中的食物种类 数量 配餐方法等进行预先计划和安排 低苯丙氨酸食谱 lowphenylalaninedietary LPAD 第一步根据年龄 体重计算蛋白质和热卡需要量 表1 根据年龄 体重和病情 血Phe浓度 计算蛋白质 热卡和液体需要量 第二步确定供给蛋白质的食品的种类 包括不含Phe的人工食品 绿色食物 黄色食物 第三步根据所限定的Phe供给量 计算所需各种食品的数量 并得出全日Phe供给量 蛋白质和热卡等的实际摄入量 第四步配餐 按照PKU患儿的年龄 辅食添加次序及喂养习惯将所需 由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同 故在饮食治疗中 仍应根据患儿具体情况调整食谱 低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到10岁以上 家长的合作是成功的关键因素之一 如果家长充分了解治疗原则 饮食控制得比较合理 病儿的智力发育往往正常 女性PKU患者妊姃 成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制 使血苯丙氨酸浓度 360 mol L直到分娩 以免高苯丙氨酸血症影响胎儿 PKU产前诊断 PKU高危家庭产前诊断 通过直