「抗生素的作用机理」.doc

抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原体的作用。一、抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，是人体细胞所不具有的。它是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与宿主相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。革兰阳性菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。革兰阴性菌的外膜能阻止penicillin等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶的进入，从而保护外膜内侧的肽聚糖。青霉素类（penicillins）、头孢菌素类（cephalosporins）、磷霉素（fosfomycin）、环丝氨酸（cycloserine）、万古霉素（vancomycin）、杆菌肽（bacitracin）等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。Penicillins与cephalosporins的化学结构相似，它们都属于-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。二、改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物制霉菌素（nystatin）和两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。三、抑制蛋白质的合成细菌核糖体的沉降系数为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体的沉降系数为80S，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：起始阶段：氨基苷类（aminoglycosides）抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物的形成；肽链延伸阶段：四环素类（tetracyclines）抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用;终止阶段：氨基苷类（aminoglycosides）抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。四、影响核酸代谢喹诺酮类（quinolones）抑制DNA回旋酶(gyrase)，从而抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录；利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成;核酸类似物如抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。五、影响叶酸代谢细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid），而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，磺胺类（sulfonamides）和甲氧苄啶（trimethoprim）可分别抑制folacin合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于folacin缺乏，细菌体内氨基酸、核苷酸的合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。抗结核药对氨基水杨酸（para-aminosalicylic）竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。-内酰胺类抗生素-内酰胺类(-lactams)抗生素是临床上最常用的抗菌药物。它们的化学结构中均含有-内酰胺环，最为常用的是青霉素类（penicillins）和头孢菌素类（cephalosporins），近年来还开发了一类非典型的-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类（carbapenems）、头霉素类（cephamycin）、氧头孢烯类（oxacephems）及单环-内酰胺类（monobactamic acid）。它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同特点是除了对革兰阳性菌、阴性菌有作用外，还对部分厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好等优点。第一节化学结构、机制及耐药性【化学结构】 青霉素类（penicillins） 的主核为6-氨基青霉烷酸(subsituted 6aminopenicillanic acid,6-APA)；头孢菌素类(cephalosporins) 的主核是7-氨基头孢烷酸(substituted 7-aminocephalosporanic acid)；单环-内酰胺类（monobactam）的主核为被取代的3氨基- 4-甲基单环-内酰胺类（substituted 3-amino-4-methyl-monobactamic acid），代表药物是氨曲南 (aztreonam)；另外还有碳青霉烯类(carbapenem)，代表药物是亚胺培南(imipenem)。 -lactams抗生素家族的核心结构，在每个化学结构中标有“B”的环是-内酰胺环。青霉素最易被细菌的酰胺酶和-内酰胺酶在所示位点水解失活。碳青霉烯的-内酰胺环有一个不同的主体化学构象，使其对-内酰胺酶稳定。【抗菌作用机制】抑制转肽酶活性 -lactams抗生素是通过干扰细菌细胞壁合成中的一个特殊步骤而显杀菌作用。细胞壁是由复杂的多聚物-肽聚糖（peptidoglycan）构成，肽聚糖由多糖和多肽组成，多糖包含有可变氨基葡萄糖，氮乙酰葡萄糖胺和氮乙酰胞壁酸。5个甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺连接，肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素结合蛋白（PBPs）具有转肽酶功能，催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落并与邻近多肽形成交叉网状连结，从而使得细胞壁结构坚韧。-lactams抗生素与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构相类似，它们可以和PBPs活性位点通过共价键结合，转肽酶活性被抑制，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。2增加细菌胞壁自溶酶活性 -lactams抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶（cell wall autolytic enzyme）的活性，产生自溶或胞壁质水解。自溶酶的活性可能与维持细菌细胞的正常功能与分裂有关。另外有证据表明-lactams抗生素可取消自溶酶抑制物的作用。【耐药性】 细菌对-lactams抗生素的耐药性在临床上非常普遍。现已对其耐药性进行了大量的研究，并找到一些降低耐药性的新药。其主要的耐药机制有以下几个方面：1. 生成-内酰胺酶 （-lactamase） 这是最常见的耐药机制。目前已发现的-lactamase超过100种，由金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性高，只能水解penicillins抗生素；另一些由铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-lactamase，特异性相对较低，能水解penicillin和cephalosporin；carbapenems对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的-内酰胺酶水解。 由于-内酰胺酶在耐药性中的重要性，因此抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效。这是-内酰胺酶抑制剂与-lactams抗生素组成复方成功应用于临床的理论依据，使-内酰胺酶引起的耐药性得到部分的改善。2. 药物对的PBPs的亲和力降低细菌体存在多种PBPs，它们在结构和功能上都不相同。由于PBPs的结构和功能的差异，产生所谓内源性耐药；有些原本对药物敏感的菌株由于产生与-lactams亲和力低的新的PBPs，而获得耐药性。也就是通过不同菌株间PBP基因的同源重组，细菌可以获得对-lactams低亲和力的PBPs。从高度耐penicillin的肺炎链球菌分离到的5个高分子量的PBPs中，有4个通过同源重组而降低了对-内酰胺类的亲和力。耐penicillin的链球菌是因其PBPs被耐药肺炎链球菌的一个额外的高分子的PBP所置换，而这个PBP对所有的-内酰胺类的亲和力都低。3. 药物不能在作用部位达到有效浓度孔道蛋白数量和质量的改变。细菌外膜是许多抗生素不能穿透的屏障，但-内酰胺类和亲水的抗生素可通过蛋白质在外膜形成的孔道（如OmpF和OmpC）弥散进入。在耐药的细菌中可见孔道数量减少和孔道变小，使药物难以达到作用部位。外膜孔道的数量和大小在不同的革兰阴性菌是不同的。主动流出加强。这是细菌固有耐药和多重耐药的重要机制之一。目前已在研究抑制该系统的抗菌新药。第二节青霉素类抗生素青霉素类（penicillins）药物是目前临床上使用的最重要的一类抗生素（antibiotics）。尽管第一个penicillin问世之后，已经研制出大量的其他种类的抗菌药物，penicillins仍然作为最主要的一类抗生素在广泛地使用着。在penicillin五核基础上改造而成的各种衍生物仍然在不断推出，而成为许多感染性疾病的首选药物。Penicillins的分类。按照penicillins的来源，可以分为天然penicillins和半合成penicillins两个大类。后者又可以按照它们的抗菌谱、对青霉素酶(penicillinase)的耐药性以及是否可以口服(耐酸)等特性,再分为下列类型：口服耐酸青霉素,如 penicillin V ； 耐青霉素酶penicillins，如甲氧西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）；广谱penicillins，如氨苄西林(ampicillin)，阿莫西林（amoxicillin）；抗铜绿假单胞菌penicillins，如羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）；抗革兰阴性杆菌penicillins，如美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）。一、 天然青霉素青霉素G Penicillin GPenicillin G(又名苄青霉素，benzylpenicillin)由青霉菌培养液中获得，性质稳定，作用强，产量高，价格低廉，目前仍是治疗敏感菌的首选药物。主要用其钠盐，其晶粉在室温下稳定，易溶于水，在水中不稳定，故临用时配成水溶液。不耐酸，不耐青霉素酶，因此不能口服，对产青霉素酶菌无效，抗菌谱窄。【抗菌作用】 Penicillin G对敏感菌有强大杀菌作用，对宿主无毒。对penicillin G敏感的致病菌主要包括以下几种：革兰阳性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用强；革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感。但近来发现较多的淋球菌对本药耐药；革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌均对penicillin G敏感；螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对penicillin G高度敏感。【临床应用】1、链球菌感染：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎链球菌引起的大叶肺炎、中耳炎等均以青霉素作为首选药。2、脑膜炎双球菌引起的脑膜炎：虽然penicillin在正常生理状态下很难通过血脑屏障，但出现脑膜炎症时，血脑屏障对penicillin的通透性增加，大剂量的penicillin治疗有效。1000万U2000万U/日，静脉滴注。3、螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体病、螺旋体引起的回归热，一般除症状较轻者外，均应大剂量静脉滴注penicillin G，500万U2000万U/日。4、革兰阳性杆菌感染：与相应抗毒素联合应用治疗破伤风、白喉、炭疽病。【不良反应】1、过敏反应：包括药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血，严重者可致过敏性休克。发生率约为0.7%10%，由青霉素的降解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。为防止过敏反应的发生，应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史，同时还必须进行penicillin皮肤过敏试验。皮试时，必须做好抢救准备，因为少数病人在penicillin皮试时也可能出现过敏性休克。一旦休克发生应立即给予epinephrine和adrenal cortex hormone等药物，以防过敏性休克引起死亡。2、赫氏反应（Herxheimer reaction）：用penicillin治疗螺旋体所引起的感染时，可出现病人症状加重的现象，表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象，称为赫氏反应。可能系penicillin杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应。这种反应持续时间不会超过24小时，一般不引起严重后果。【体内过程】 Penicillin G不耐酸，口服吸收很少，肌肉注射吸收完全，注射100万U，0.5h达血药峰浓度。t1/20.5h1.0h。蛋白结合率46%55%。主要分布于细胞外液，由于水溶性高，进入细胞内较少。广泛分布全身各组织，关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳、脑脊液、眼房水和前列腺液中量少，但在炎症时可达有效浓度。主要以原型经尿排泄，约10%经肾小球滤过，90%经肾小管分泌。为延长penicillin G的作用时间，可采用水溶性较差的普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）或长效苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin)。二者临床上均肌肉注射，由于注射剂量所限，血药浓度较低，仅限于轻症或做预防感染使用。另外，为了提高penicillin的血药浓度，青霉素与丙磺舒（probenecid）可联合应用，因probenecid能与penicillin竞争肾小管分泌，从而延长penicillin的t1/2和作用时间。二、半合成青霉素(一)口服耐酸青霉素主要代表药物为青霉素V（penicillin V ， phenoxymethylpenicillin）。抗菌谱与Penicillin G相同，但抗菌作用不及Penicillin G强。 由于青霉素V耐酸，能口服给药是其主要优点。口服后约60%由十二指肠吸收。蛋白结合率约80%。30%经肝脏排泄，代谢产物与原形药物随尿排出。penicillin V临床用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热等，肺炎球菌所致的鼻窦炎、中耳炎以及敏感菌所致的软组织感染，也可用于风湿热的预防。由于口服吸收个体差异大，且给药剂量有限不宜用于严重感染。可见过敏反应，还有轻微的胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。（二）耐酶青霉素主要代表药物有甲氧西林(methicillin)、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）等。由于其化学结构上有较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏。本类药物对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用，对链球菌属有抗菌作用，但不及penicillin G。对革兰阴性菌无效。但近来耐meticillin和oxacillin的金葡菌不断增加。除meticillin对酸不稳定外，其余均耐酸，可口服和注射。oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin口服吸收可达3050%，血浆蛋白结合率为91%97%，尿中排出量为30%65%。cloxacillin 对青霉素酶的稳定性高于其它品种，对耐青霉素的金葡菌仍然有效。主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的败血症、心内膜炎、肺炎、骨髓炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等。不良反应为过敏反应，口服时也有轻微胃肠道症状。（三）广谱青霉素主要代表药物为氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林(amoxicillin)。对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用。抗菌谱与penicillin G相似，其特点体现在对革兰阴性菌优于penicillin G。革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、痢疾志贺菌、脑膜炎奈瑟菌和不产酶的淋球奈瑟菌对其敏感。本类药物不耐酸，对产酶的金葡菌无效。Amoxicillin主要用于由嗜血流感杆菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌引起的呼吸道感染；也用于由大肠埃希菌和肠球菌引起的尿道感染，大剂量ampicillin对沙门菌引起的伤寒、副伤寒用有效。本类药物耐酸，可口服。Ampicillin口服后约3h达血药高峰浓度。1/3的药物被吸收，当机体出现炎症时，在中耳炎渗出液、脑脊液、关节腔、支气管分泌液和腹水均有较高浓度，主要经肾排出。（四）抗铜绿假单胞菌青霉素主要代表药物为羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）。其抗铜绿假单胞菌的机制是：与铜绿假单胞菌生存必须的PBPs形成多位点结合；对细菌细胞膜具有强大的穿透作用。Carbenicillin对铜绿假单胞菌和变形杆菌有一定的抗菌作用，对Penicillin G敏感的革兰阳性菌的作用不及penicillin G，主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。Carbenicillin与克拉维酸（clavulaniC acid）的复方制剂对各种产酶菌包括铜绿假单胞菌均有较强的作用。Piperacillin在半合成penicillins中抗菌谱最广、抗菌作用最强，对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用。对铜绿假单胞菌的抗菌作用较carbenicillin强816倍。对penicillin G敏感的细菌作用与penicillin G相同，对肺炎球菌的抗菌作用优于penicillin G和ampicillin。在临床上主要用于治疗革兰阴性菌引起的严重感染。这种严重感染往往是由于免疫功能低下住院治疗所致，包括肺炎、烧伤后感染、耐penicillin和耐ampicillin的耐药菌引起的尿道感染。与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用效果更佳。（五）抗革兰阴性杆菌青霉素主要代表药物有美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）等。本类药物为窄谱抗生素。mecillinam只作用于部分肠道革兰阴性杆菌，如枸橼酸杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及沙门氏菌属、志贺菌属。作用机制是与PBP-2结合，使细菌变成圆形，不能维持正常形态引起细菌分裂繁殖受阻。主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染。若用于败血症、脑膜炎等严重感染时，须加用其它抗生素。Temocillin作用于产酶的革兰阴性杆菌如产酶流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和卡它莫拉菌。对多种质粒或染色体编码的的-内酰胺酶稳定。临床上主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌和卡他莫拉菌所致的尿路与软组织感染。第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素（cephalosporins）是从头孢菌素C的产生菌（cephalosporium acremonium）中发现的，随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的cephalosporins是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸（7-amino-cephalosporanic acid,7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。Cephalosporins与penicillins抗生素在抗菌机制上相同，即主要与PBP-1和PBP-3结合，在化学结构上也有相同之处，即都有一个-内酰胺环。但由于母核7位取代基（R1）的不同，其抗菌谱和对-内酰胺酶的稳定性出现差异。Cephalosporins与penicillins比较，其特点是：对-内酰胺酶的稳定性比penicillins高，抗菌谱比penicillins广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。根据cephalosporins的抗菌谱，对-内酰胺酶的稳定性，抗革兰氏阴性杆菌活性的不同，对肾脏毒性及临床应用的差异，目前可将头孢菌素类分为四代。一、第一代头孢菌素主要代表药物有头孢唑啉(cefazolin)，头孢羟氨苄(cefadroxil)，头孢氨苄(cephalexin)，头孢噻吩(cephalothin)，头孢匹林(cephapirin)，头孢拉啶(cephradine)等。【抗菌作用特点】 对革兰阳性球菌敏感，包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌，但对耐meticillin的金黄色葡萄球菌株（MRSA）不敏感；对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代；对革兰阴性杆菌，肺炎杆菌及异型变形杆菌敏感；对革兰阴性杆菌的作用弱于第二、第三代，对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶不稳定；对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效；某些品种对肾脏有一定毒性。【临床应用】 注射用第一代cephalosporin，cefazolin广泛用于需氧细菌（包括耐penicillins）引起的中度感染和部分敏感菌引起的严重感染，如敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、胆道、皮肤软组织、创伤、耳鼻喉和眼科感染等。口服cephalexin、cefadroxil、cephradine主要用于以下治疗：肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青霉素酶金葡菌（耐meticillin金葡菌除外）及其它敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染。【不良反应】 过敏反应 cephalosporin与penicillin有交叉过敏，交叉过敏发生率约20%； 肾脏毒性 大剂量使用，或与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用时易造成肾功能障碍，其中cefazolin与cephalothin尤为明显。头孢噻吩 Cefalothin【抗菌谱】 Cefalothin抗菌谱广，对青霉素酶最为稳定，抗革兰阳性菌活性强，对革兰阴性菌作用弱。如肺炎球菌、各组链球菌、革兰阳性杆菌对其相当敏感；奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属等亦呈中度敏感；革兰阳性厌氧菌、梅毒、回归热、螺旋体亦敏感；而其它肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对其高度耐药，脆弱类杆菌亦耐药。【临床应用】 金黄色葡萄球菌引起的败血症、心内膜炎等的治疗。也可用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染、败血症及肺炎杆菌肺炎等的治疗；严重感染者可配伍使用氨基苷类（aminoglycosides）抗生素。【不良反应】 肾功减退或老年患者大剂量使用,尤其是配伍使用肾损害药物时可发生肾毒性，其它有药疹、嗜酸粒细胞增多，静脉滴注可发生血栓性静脉炎。头孢唑啉 Cefazolin【抗菌谱】 cefazolin对革兰阳性球菌和杆菌具有较好的抗菌活性，对大肠杆菌和肺炎杆菌的抗菌活性高于cefalothin，但对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌的作用弱于cefalothin，伤寒杆菌、志贺菌属、奈瑟菌属、部分厌氧菌对其亦相当敏感，流感杆菌中度敏感。【临床应用】 治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、败血症、尿路感染、感染性心内膜炎、骨髓炎及肝胆系统、皮肤软组织、眼耳鼻喉科等感染。肺炎、支气管扩张、肺脓肿等呼吸道感染的有效率可达90以上，对金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎有良好的疗效。【不良反应】 发生率低，个别患者可发生暂时性血清转氨酶、碱性磷酸酶和尿素氮升高，少数患者有血栓性静脉炎、药疹和嗜酸粒细胞增高。二、第二代头孢菌素主要代表药物为头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克洛（cefaclor）、头孢孟多(cefamandole)、头孢尼西（cefonicid）、头孢雷特(ceforamide)。【抗菌作用特点】 除对革兰阴性菌有较宽的作用范围外，第二代cephalosporins与第一代抗菌作用相仿；对多数-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等的作用较第一代强，而对革兰阳性菌较第一代弱，对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用仍较差，肾脏毒性比第一代cephalosporins低。【临床应用】 第二代cephalosporins可用于与第一代相同适应证的轻、中度感染病人。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物，适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐penicillin的淋病的治疗。头孢呋辛 Cefuroxime【抗菌谱】 Cefuroxime对金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的内酰胺酶较稳定，对革兰阳性球菌的抗菌活性虽与第一代相似，但对金黄色葡萄球菌的抗菌作用较cefazolin弱，对penicillin敏感和耐药的金黄色葡萄球菌仍具抗菌作用，但对耐meticillin金黄色葡萄球菌的作用弱。大肠杆菌、奇异变形杆菌、溶血链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及厌氧菌中的消化球菌、消化链球菌和产气荚膜杆菌等对其敏感，对流感杆菌、奈瑟菌属作用甚强。但对普通变形杆菌、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属的敏感性差，沙雷菌属和铜绿假单胞菌则对其耐药。【临床应用】 用于敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染及败血症的治疗，大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗，亦可预防性用于胃、胆囊切除及胸外科、妇科大手术后，以减少感染发生率。【不良反应】 轻而短暂，以肌内注射轻度疼痛和皮疹为多见，亦可发生血清转氨酶升高、嗜酸粒细胞增多和血红蛋白降低。若与强效利尿药伍用可增加对肾脏的毒性。头孢克洛 Cefaclor【抗菌谱】 Cefaclor对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的抗菌作用较cefadroxil强24倍，对沙门菌属、志贺菌属强8倍，对奇异变形杆菌的抗菌活性亦明显较cefadroxil高，对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、溶血链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等的抗菌活性与cefadroxil相同或相仿，流感杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌对其亦敏感，但铜绿假单胞菌、多数变形杆菌、不动杆菌、沙雷菌属对其耐药。【临床应用】 用于敏感细菌感染的治疗。对溶血链球菌引起的咽炎、扁桃体炎的疗效与penicillin V相仿，溶血链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌属和流感杆菌所致的中耳炎和下呼吸道感染的有效率达93，治疗尿路感染的有效率可达98。【不良反应】 用药后可出现食欲不振、胃部不适、软便、腹泻等胃肠道反应，亦可发生皮疹、瘙痒等变态反应、血清转氨酶升高及血清病样反应。与氨基苷类（aminoglycosides）、多肽类抗生素、髓袢利尿药合用可增加肾毒性。三、 第三代头孢菌素主要代表药物包括头孢噻肟（cefotaxime）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）、头孢唑肟（ceftizoxine）、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢克肟（cefixime）、头孢地嗪（cefodizime）等。【抗菌作用特点】 对革兰阴性菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌的作用强于第一、第二代cephalosporins，对革兰阳性菌作用弱于第一、第二代；具有很强的组织穿透力，体内分布广泛，可在组织、体腔、体液中达到有效浓度；抗菌谱宽，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对肾基本无毒性。【临床应用】 第三代cephalosporins主要用于治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染。由于第三代cephalosporins组织穿透力强，分布广，机体各部位均可达到有效浓度，可用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染。较轻的感染可用其它抗菌药治疗时，不要使用第三代cephalosporins，否则可致耐药性的增加。头孢噻肟 Cefotaxime【抗菌谱】 Cefotaxime的抗菌谱广，对多种-内酰胺酶稳定，但可被由质粒转导的超广谱-内酰胺酶水解。对肠杆菌科细菌有极强的抗菌活性，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌、流感杆菌等对其高度敏感，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有相当的抗菌活性。【临床应用】 主要用于大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症。亦可用于婴幼儿脑膜炎。【不良反应】 药疹多见，尚有静脉炎、腹泻等，个别患者可出现白细胞、血小板减少和嗜酸粒细胞增多。若与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素合用，虽可起协同作用，但也可增加肾毒性。头孢他定 Ceftazidime【抗菌谱】 Ceftazidime的抗菌谱广，对多种内酰酶稳定。对铜绿假单胞菌具有高度活性，是目前临床应用的cephalosporins中活性最强者。肺炎球菌、肠杆菌科细菌对其高度敏感，对流感杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强的抗菌作用，革兰阳性厌氧菌、肺炎军团菌、梭形杆菌对其敏感。但肠球菌属、耐meticillin金黄色葡萄球菌、李斯特菌、难辨梭菌对之耐药。【临床应用】 主要用于大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属等所致的呼吸道、肝胆系统、腹腔感染、皮肤软组织、盆腔及其它妇科感染及脑膜炎、骨髓炎、败血症等的治疗。【不良反应】 轻而少见。有嗜酸粒细胞增多，皮疹，偶见药热、溶血性贫血及血小板增多，也可发生肠球菌属和念珠菌的二重感染。与氨基苷类抗生素合用，有协同作用，但不能在同一容器中给药，也不能与碳酸氢钠配伍用，因不稳定而使效价降低。四、第四代头孢菌素主要代表药物：头孢匹罗（cefpirome），头孢吡肟（cefepime）【抗菌作用及临床应用】 对酶高度稳定，但它不仅对染色体介导的-内酰胺酶稳定，而且对许多可使第三代头孢菌素失活的广谱-内酰胺酶也很稳定。它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌抗菌效果好，对肠杆菌的作用超过第三代头孢菌素。主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。对大多数厌氧菌有抗菌活性。头孢匹罗 Cefpirome【抗菌谱】 对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、普罗菲登菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，其抗菌作用优于cefotaxime、ceftazidime。对cefotaxime或其他第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科中某些菌株对该药仍敏感。对大肠杆菌、绿脓杆菌、粘质沙雷菌的外膜具良好通透性。多数革兰阳性菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌的产青霉素酶菌株对本品敏感，本品对耐meticillin金葡菌的抗菌作用差。化脓性链球菌、各组溶血性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感，对肠球菌属的抗菌活性较弱。【临床应用】 适用于敏感菌所致各种严重感染，如下呼吸道感染、复杂性尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、胆道系统感染、腹膜炎、细菌性脑膜炎、败血症等。尤其适用于严重多重耐药菌感染和医院内感染。【不良反应】 皮疹、发热和瘙痒等过敏反应；腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应；肝酶升高等实验室异常。不良反应均短暂，停药后即消失。头孢吡肟 Cefepime【抗菌谱】 对meticillin敏感的金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等均有良好的抗菌作用，但meticillin耐药葡萄球菌和肠球菌属常耐药。对肺炎球菌和化脓性链球菌的抗菌活性强于ceftazidime；对流感杆菌的作用亦较ceftazidime强。对肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、沙雷菌属等的活性明显较ceftazidime和cefotaxime强。对绿脓杆菌(包括ceftazidime耐药株)亦具有良好作用。黄杆菌属以及厌氧菌对本品耐药。【临床应用】 主要适用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨感染、败血症、妇产料感染及其他严重全身感染。【不良反应】 主要为恶心、腹泻、呕吐、便秘等胃肠道反应以及皮疹和头痛等。第四节其它-内酰胺类抗生素一、 碳青霉烯类碳青霉烯类（carbapenems）的主要代表药物为亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）、硫霉素（thienamycin）、帕尼培南（panipenem）。本类药物的特点是抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有作用，抗菌作用强、对-内酰胺酶高度稳定。亚胺培南 Imipenem【抗菌作用】 耐penicillin菌株、肺炎球菌、链球菌对其很敏感，李斯特菌和芽胞杆菌属高敏感，对meticillin敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌有较好的抗菌作用，耐meticillin的菌株也耐药，对阴沟杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用较强，流感杆菌、淋球菌、弯曲菌属，嗜肺军团菌对其敏感，对各类厌氧菌有较好的抗菌活性。对大多数-内酰胺酶稳定，但可被某些脆弱类杆菌产生的金属酶水解。产生-内酰胺酶是其次要的耐药机制，主要耐药机制是外膜通道的缺失所致，在铜绿假单胞菌中尤为突出。【临床应用】 用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌引起的多重耐药感染。 院内获得性肺炎伴免疫缺陷者引起的感染。需氧菌和厌氧菌的混合感染。由于imipenem能被肾脱氢肽酶降解，为了延长其半衰期，临床用imipenem与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)按1：1配伍,形成的制剂称泰宁。【不良反应】 大剂量可引起惊厥、意识障碍等严重的CNS不良反应。因此CNS感染和3个月以下的婴儿不宜使用。二、头霉素类头霉素类(cephamycins)主要代表药物有头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）等。本类药物的特点为cephamycins的化学结构与cephalosporin相似，其抗菌谱和抗菌活性与第二代cephalosporins相同，最突出的特点是抗厌氧菌作用强，比所有第三代cephalosporins强。主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。头孢西丁 Cefoxitin【抗菌作用】 本药为半合成抗生素，抗菌谱广，meticillin敏感金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌对其敏感。对吲哚阳性变形杆菌，某些大肠杆菌属，奇异变形杆菌有较强的抗菌作用，对染色体和质粒编码的-内酰胺酶稳定。【临床应用】 用于腹腔、盆腔、褥疮和足部感染等混合感染，也可用于肠道手术和阑尾切除术后的预防用药。【不良反应】 常见的不良反应有皮疹、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多等。三、单环-内酰胺类单环-内酰胺类（monobactam）的主要代表药物有氨曲南（aztreonam）卡芦莫南（carumonam）本类药物的特点是由于结构的改变使其对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性，对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用，对-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌及厌氧菌无作用，不良反应少。【抗菌作用与临床应用】 肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌非常敏感，对铜绿假单胞菌有效。主要用于革兰阴性杆菌引起的呼吸道、腹腔、盆腔感染及败血症的治疗。与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用有协同杀菌作用。与其它-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应少。四、氧头孢烯类氧头孢烯类（oxacephems）的主要代表药物为拉氧头孢（latamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）本类药物的特点是，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强，对-内酰胺酶稳定，与第三代cephalosporins有相同的作用特点。在脑脊液，痰液中含量高，主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板数量减少而致出血的不良反应。五、-内酰胺酶抑制药 -内酰胺酶抑制药（-lactamase inhibitors）的主要代表药物包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）、三唑巴坦（tazobactam）等。本类药物在结构上与-内酰胺类抗生素很相似，本身仅有很弱的抗菌作用，但与-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的-内酰胺酶抑制药，可保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的-内酰胺酶有选择性。Clavulanic acid对金黄色葡菌球菌产生的-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用；对摩根杆菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的染色体导入的-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦（sulbactam）的抑酶活性比clavulanic acid广，抑菌作用较弱。Tazobactam是sulbactam的衍生物，为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制药，与clavulanic acid和sulbactam不同的是对铜绿假单胞菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌的染色体导入的-内酰胺酶有一定的抑制作用。但必须注意，使用此类复方制剂仍要作皮试。大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类第一节大环内酯类一、大环内酯类的共性大环内酯类（macrolides）是一类具有相似化学结构和抗菌作用的抗菌药物。1952年发现14元环的红霉素（erythromycin）由于其抗革兰阳性菌作用强，口服吸收好，无过敏性等优点而广泛应用于临床。但缺点是口服剂量过大，消化道刺激症状明显，诱导耐药性，抗菌谱窄等。70年代发现了16元环的大环内酯类抗生素螺旋霉素（spiramycin）、麦迪霉素（medecamycin）、交沙霉素（josamycin）。80年代以来更多的半合成新品种不断进入临床使用，其作用不仅具有抗革兰阳性和阴性菌作用，还有抗衣原体、支原体、分支杆菌等其他病原微生物的作用。常用的大环内酯类抗生素可以分成天然和半合成两类。天然大环内酯类包括：14元环大环内酯类：红霉素（erythromycin）；16元环大环内酯类：螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麦迪霉素（medecamycin）；半合成大环内酯类包括：14元环大环内酯类：克拉霉素（clarithyromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、地红霉素（dirithromycin）；15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin）；16元环大环内酯类：罗他霉素（rotamycin）、米欧卡霉素（miokamycin）、交沙霉素（josamycin）。【抗菌作用及机制】 对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性；对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐methicillin金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；对衣原体、支原体、非典型分支杆菌也有良好的抗菌作用。通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药。所有的大环内酯类抗生素均能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成损害。【耐药机制】 细菌对macrolides的耐药随着其应用的增多而增加，macrolides间存在交叉耐药性。对erythromycin耐药的菌株也可使其对azithromycin耐药。macrolides抗生素的耐药机制主要有以下几方面：1、靶位改变：这是细菌对macrolides耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因，可编码合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上的一个腺嘌呤残基甲基化，使macrolides不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。2、产生灭活酶：细菌产生的质粒转导的红霉素酯酶和大环内酯2-磷酸转移酶，能水解内酯键打开内酯环。金黄色葡萄球菌产生的酯酶能破坏14元环及16元环药物，大肠杆菌产生的酯酶能破坏14元环，但不能破坏16元环药物。3、主动外排机制增强：在化脓性链球菌及肺炎链球菌，该种耐药机制起了主要的作用。由于耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将macrolides外排，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。【药物的相互作用】1、竞争性抑制卡马西平（carbamazepine）代谢，carbamazepine可通过诱导肝微粒体酶降低macrolides的作用。2、可抑制茶碱（theophylline）在体内的代谢，与theophylline合用时，使theophylline的血药浓度异常升高，erythromycin每日1.5g与theophylline同服，能使血浆theophylline清除率下降25%，T1/2延长15%26%，用药23天可出现心悸、兴奋、心动过速，甚至死亡。故macrolides与theophylline使用时，应监测theophylline的血药浓度。3、口服erythromycin每日0.5g，可促进环孢菌素（ciclosporin）的吸收并干扰其代谢，可使ciclosporin的血浓度升高310倍。4、Erythromycin与抗凝血药华法林（warfarin）联合应用可延长凝血时间。5、可清除肠道中消除地高辛（digoxin）的菌群，因而导致digoxin肠肝循环，体内保留时间延长。6、与H1受体阻断药阿司咪唑（astemizole）联用，可引起心律失常。二、常用大环内酯类药物红霉素 Erythromycin【临床应用】1. 革兰阳性球菌感染：主要用于对p