辅助生殖技术的安全性.ppt

辅助生殖技术的安全性 自1988年我国首例体外受精与胚胎移植技术 IVF ET 婴儿 1992年首例单精子卵母细胞浆内注射技术 ICSI ET 婴儿及2000年首例胚胎植入前遗传学诊断技术 PGD 婴儿诞生至今 我国生殖医学经历了从无到有 从少到多的发展 ART技术的发展和进步对人类的健康生殖己做出了巨大的贡献 常规体外受精 IVF 卵胞浆内单精子显微注射 ICSI 冻融胚胎移植 FET 卵母细胞体外成熟 IVM 胚胎植入前遗传学诊断 PGD 1978 2012 1例 400万 不孕症的发病率有逐渐增高的趋势 全世界已有超过400万试管婴儿 发达国家 ART新生儿约占出生人口的1 3 ICMART HumReprod 2009LawrenceNetal CurrOpinEndocrinolDiabetesObes 2010 ART所带来的安全性问题 作为一项医疗技术 辅助生殖难以避免有诸多医源性的问题 同时也因其特点涉及更深刻的伦理及社会问题 辅助生殖技术 ART 过程中人为地促排卵和穿刺取卵可能影响到卵巢的激素分泌及卵巢结构的改变 其短期并发症是比较直观且相对容易评估的 常见的包括多胎妊娠 卵巢过度刺激综合征 OHSS 早中期流产 异位妊娠等 ART短期并发症 母亲的健康问题 多胎妊娠 OHSS 流产 血栓 异位妊娠 卵巢蒂扭转 盆腔出血 盆腔感染 尿潴留 脏器损伤 ART 多胎妊娠 由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率 一般会根据年龄移植2 3个胚胎 引起多胚胎种植 辅助孵化技术应用 使得单卵双胎发生率增加 体外培养环境使胚胎内细胞团分离概率增加 以及胚胎培养技术提高 种植率增加 导致辅助生殖技术多胎率远远高于自然妊娠 自然双胎妊娠发生率为1 90 三胎妊娠发生率为1 8100 而辅助生殖技术双胎妊娠发生率为20 30 三胎妊娠发生率为0 1 5 0 众所周知 多胎妊娠是一种高危妊娠 其母婴并发症远高于单胎妊娠 因此 当多胎妊娠发生后 多于妊娠12周前施行减胎术 ART OHSS 指由于卵巢接受促性腺激素 Gn 刺激后产生的 以腹水 胸水 卵巢增大 血容量降低 血液浓缩 少尿为表现的综合征 该综合征多由促排卵治疗引发 多为医源性疾病 在超促排卵周期 其发生率约5 8 重度卵巢过度刺激综合征 OHSS 约占2 自然排卵周期发生卵巢过度刺激综合征 OHSS 极为少见 卵巢过度刺激综合征 OHSS 高危因素 1 年轻 体重指数低的患者 2 多囊卵巢疾病 polycysticovarydisease PCOD 患者 3 高胰岛素血症患者 4 使用高剂量FSH 重组和尿源性无差异 5 应用Gn释放激素激动剂 GnRHa 降调节 6 应用hCG黄体支持 OHSS的预防及治疗 由于目前缺乏针对性强的有效治疗方法 预防远较治疗更为最要 1 对有OHSS倾向的病人应调整超促排卵方案 2 可疑发生严重OHSS者应在促排卵早期取消本周期或在诱发排卵时减少HCG的用量或改用GnRHa 3 黄体支持少用HCG 多用黄体酮替代 4 coasting法 5 提前取卵 取卵时尽可能取尽所有的卵泡 6 在发生OHSS的周期应取消胚胎移植 冷冻所有胚胎 ART远期并发症 子代的健康问题 由于监测体系的不健全及追踪周期长等原因 ART子 母代的远期安全性一直未得到准确的评估及应有的重视 特别是子代的生长发育 遗传疾病的发生等 出生缺陷 未能达成一致的结论 生长发育 智力行为 心理健康 ART出生子代 自然妊娠子代 ART的遗传安全性 由于ART过程中干预时间和措施的特殊性 ART与生殖遗传具有密不可分的联系 大量流行病学调查研究发现 ART子代不良健康风险增加 且罕见遗传病和表观遗传疾病发生率增加 因此ART的遗传安全性问题已经日益引起人们的广泛关注 ART对生殖遗传的可能影响因素包括遗传学背景和ART实验室操作本身 遗传学背景 接受ART治疗的不孕夫妇往往存在高龄 生殖系统疾病 遗传病等不良遗传学背景 生育年龄 特别是母亲的年龄是子代遗传安全性的最关键影响因素 也是不孕夫妇借助ART生殖的重要原因之一 生殖系统疾病包括多囊卵巢综合征 PCOS 子宫内膜异位症和卵巢早衰等女性生殖系统疾病 男性少弱畸精症 无精症等 遗传病包括性连锁疾病 常染色体异常 单基因疾病等 一方面 遗传病是导致不孕不育或有遗传缺陷子代出生的原因之一 另一方面 也是ART的重要衍生技术植入前遗传学诊断技术 PGD 应用的基础 ART操作 在ART本身操作安全性方面 超促排卵 配子体外成熟 胚胎体外培养 显微操作 胚胎冻融等干预均有可能对配子和胚胎的发育造成影响 目前已有多量的文献研究报道和实验室研究工作证实ART操作可能从遗传和表观遗传方面对配子和胚胎的发育进行干扰 正确的甲基化模式在最终成熟排卵前建立和完成超排卵 COH 体外成熟 IVM 均可能导致卵细胞甲基化异常 精原细胞分化发育的早期就已建立正确的甲基化模式成熟精子的甲基化状态不易受外界因素的影响少精子症患者精子细胞可出现印记基因甲基化异常 包含父系及母系等位基因甲基化异常可能包括两方面原因 1 体外培养 营养成分 温度及pH值波动等 2 经配子 传递 携带异常印记的配子将甲基化错误 传递 到胚胎 卵细胞 胚胎正处于甲基化印记易于变化的敏感时期 ChenS L etal FertilSteril 2010 经ART出生的BWS AS SRS患者 其印记基因甲基化缺陷的比例显著高于自然妊娠患者 80 30 55 Beckwith Wiedemann综合征 BWS Angelman综合征 AS Silver Russell综合征 SRS D Descriptionofthecontents ART出生儿中表遗传缺陷疾病的发生率有所增加 但其绝对发病率依然较低 AllenCetal BJOG 2005印记缺陷发生率较低 1 12 000 对ART出生儿的常规筛查并不可取 尚需大样本量的研究确定ART与印记缺陷之间存在的真正的关系 ManipalviratnSetal FertilSteril 2009 ART子代与自然妊娠 NC 子代临床资料分析 大量调查数据显示 ART子代与NC子代 6个月 12岁 在生长发育包括体重 身高 头围上没有明显的差异 PGD子代与NC子代 3个月到4岁 在生长发育上也没有发现明显差异 瑞典对2001年到2007年出生的15570例IVF单胎与568915例NC单胎进行比较 排除出生年龄 父母年龄 胎产次 吸烟等因素影响 研究结果示 在心血管畸形 肢复位缺陷 神经管缺陷 食管闭锁等方面上IVF子代发生风险较NC子代增高 有研究对299例IVF子代与588例NC子代 年龄层包括12个月 18个月 2岁 3岁 两者在神经运动发展方面没有发现差异 由5个欧洲国家合作 收集了5岁的ART儿童 其中ICSI511例 IVF424例 NC488例 发现这三者在认知与运动发展评估之间并没有差异 由多个欧洲国家合作的一项研究 比较了4 5岁的436例IVF 540例ICSI及542例NC 三者在心理发育 如父母压力 婚姻问题 感情及行为问题 上没有明显差异 另一项研究 跟踪4 8岁IVF儿童到12岁 在精神 行为学问题上未发现异常 相反 IVF子代的母亲与NC子代的母亲相比有着更少的压力 总结 由于受各种条件的限制及方法学上的一些缺陷 在生长发育 体格健康 神经发育学 先天性出生缺陷等方面仍存在着较多争议 目前 对ART子代的研究也只限于较小的年龄 高血压 糖尿病及其它心血管疾病一般是在成年后出