病生讨论题.ppt

从脑脓肿的治疗中回顾性分析万古霉素 李国源2010111264广州医学院第二临床学院 目录 1 脑脓肿概述2 万古霉素的优越性3 万古霉素的药理学机制4 总结与反思 1 脑脓肿的概述 1 脑脓肿的概述 一 定义 是指化脓性细菌侵入脑内 引起局限性炎症 继而形成脓腔者 是颅内常见的感染性疾病 二 病因及病理阶段 1 常见致病菌种类多 因不同原发感染部位而异 临床了解原发感染部位有助于经验性选择抗生素 不必等待细菌学检查结果 1 脑脓肿的概述 2 脑脓肿的三个病理阶段急性化脓性脑炎 化脓期 包膜形成期 1 脑脓肿的概述 3 早期局灶性脑炎阶段 手术治疗无效 反而加剧病情 但抗生素治疗可望奏效 4 早期抗生素抗菌谱要全面 抗生素治疗要足量和长时间用药 选择抗生素应予以考虑 对血脑屏障的通透性 对肾的影响 万古霉素 2 万古霉素的优越性 常用于治疗脑脓肿的抗生素 均已经不能有效覆盖G 中占相当比例的MRSA 和MRSE 头孢哌酮 舒巴坦 头孢吡肟 头孢曲松 亚胺培南 泰能 头孢他定 凯复定 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 2 万古霉素的优越性 中国七年细菌耐药检测 资料来源 上海地区细菌耐药性监测汪复 1075株MRSA对12种抗生素的耐药率 2 万古霉素的优越性 资料来源 上海地区细菌耐药性监测汪复 1659株MRSCoN 对12种抗生素的耐药率 中国七年细菌耐药检测 万古霉素 苯唑西林 氨苄西林 27 5 阿莫西林 克林霉素 复方新诺明 头孢唑啉 头孢呋啐 氧氟沙星 环丙沙星 青霉素 阿米卡星 亚胺培南 15 57 55 28 22 75 50 27 19 0 耐药 100806040200 资料来源 上海地区细菌耐药性监测汪复 2 万古霉素的优越性 经验性治疗的优势 1 抓住治疗时机 迅速有效控制病情 挽救病人生命 2 降低病人长期用药的治疗费用 3 避免超广谱抗生素使用带来的菌群失调 真菌二重感染 LiuC etal ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren CID2011 52 GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital acquired Ventilator associated andHealthcare associatedPneumonia AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 IDSA治疗指南的演变 万古霉素顺序得到更正 3 万古霉素的药理学机制 一 抑制细菌细胞壁的合成细胞壁的功能细胞壁的组成 凡能破坏肽聚糖结构或抑制其合成的物质 都能损伤细胞壁而使细菌变形或杀伤细菌 3 万古霉素的药理学机制 粘肽 其它成份细胞壁竞争抑制万古霉素 网络 转肽酶 3 万古霉素的药理学机制 3 药理学特性 抗菌机制 N 乙酰胞壁酸前体 N 乙酰胞壁酸 消旋酶合成酶 N 乙酰葡萄糖胺甘氨酸 二糖复合物直链十肽 转肽酶 万古霉素 杆菌肽 内酰胺类 N 乙酰胞壁酸五肽 胞浆内胞浆膜细胞膜外 磷霉素 环丝氨酸 3 抗菌机制 小结 1 与 内酰胺抗菌药物通过抑制细胞膜上转肽酶 青霉素结合蛋白 活性 影响细菌细胞壁肽聚糖形成交联的抗菌方式不同 对比 内酰胺抗菌药物 2 万古霉素直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D 丙胺酰 D 丙氨酸结合 阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用 干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结 使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果 3 万古霉素也还具有一定损伤细菌细胞膜和抑制细菌RNA合成的作用 此与其抗菌作用有关 3 药理学特性 药动学 3 药理学特性 药动学 3 药物相互作用 碱性药物会影响万古霉素稳定性 不得合并输注 万古霉素在pH3 5环境下稳定 故不宜与碱性药物合并输注 小结 万古霉素药效药代动力学特点具有时间依赖性和较长的抗生素后效应 药时曲线下面积和最低抑菌浓度的比值是评价药物疗效的重要参数 抗生素的后效应 PostantibioticEffect PAE 是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后 对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应 思考问题 1 对血脑屏障的通透性 答 理论上万古霉素在血脑屏障受破坏如脑膜炎时可部分透过 实际上其透过率是无法预测的 在治疗中枢神经系统感染时 药物的选择取决于其透过血脑屏障的程度 存在 个体差异但是 思考问题 万古霉素临床应用50年 国内应用也有10多年的经验 多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉素产品 对报告的57例万古霉素肾毒性进行分析 发现多数是发生于药物刚上市的前6年中 这些患者中许多人原来就有肾功能障碍 或者在合并用其他肾毒性药物 万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明 用目前的高纯度产品治疗发生率比较低 肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关 证据也不一致 思考问题 万古霉素肾损害发生率 肾损害发生率低 50 5 7 FarberBF AntimicrobAgentchemother 1983DownsNJ ArchInternMed 1989 思考问题 万古霉素 抑制线粒体氧化磷酸化 肾小管上皮细胞 管腔膜 氧消耗增加 自由基清除下降 Na K ATP酶活性降低 细胞代谢减弱 肾损害 万古霉素肾损伤机制 思考问题 2 经验性治疗的安全性问题 思考问题 监测血药浓度 TDM 以减少中毒 适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15 20mg L或具有发生肾毒性危险的患者对于肾功能不稳定 肾功能恶化或显著改善 的患者和接受长期治疗 3 5天 的患者 推荐TDM短期治疗 5天 或低强度治疗 目标谷浓度 15mg L 的患者 不推荐频繁监测 思考问题 肾功能不全患者的抗生素治疗 延长给药间歇时间而每次药物剂量不变简便 适用治疗浓度范围广和血浆半衰期长的药物 计算公式为 间歇剂量 正常间歇剂量 Df减少每次药物剂量 但不改变给药时间适用 需保持稳定血清浓度的药物优点 药物浓度稳定缺点 易导致医源性不良反应 如氨基糖苷类药物 思考问题 肾小球滤过率 GFR 的估计 Cockcroft Gault公式 Ccr ml min 140 年龄 体重 0 85女性 72 Scr 简化MDRD公式 GFR ml min1 73m2 186 Sc 1 154 年龄 0 203 0 742女性 注 Ccr为肌酐清除率 GFR为肾小球滤过率 Scr为血清肌酐 mg dl 年龄以岁为单位 体重以kg为单位 思考问题 不合理应用万古霉素主要表现 未遵循首剂饱和原则未能因半衰期的改变正确调整用药间隔对血液净化清除体内万古霉素的概念不清 4 总结与反思 研究 得出 脑脓肿患者使用常规抗生素 效果不佳 究其原因是由于这些年抗生素的大量广泛使用 诱导耐药菌株的出现 甚至已经开始流行 造成抗生素选择的压力 这也是目前我们临床上所面临的巨大挑战 研究结论来自广州市第一人民医院神经外科对2009年7月至2011年7月32例脑脓肿治疗的研究 4 总结与反思 WHO的警告 新生的能抵抗所有药物的超级细菌 将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代 参考文献 1 王维治 神经病学 M 北京 人民卫生出版社 2006 663 666 2 MiehadJR ThePharmaeokinetieandPharmaeodynamiePropertiesofVancomycin ClinicalInfectiousDiseases 2006 42 S35 3 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 中国新药与临床杂志 2011 30 8 561 570 4 季闽春 沈晓英 杨耀芳 万古霉素的药代动力学研究进展 中国临床药理学杂志 2008 11 529 532 5 RYBAKM LOMAESTROB ROTSCHAFERJC etal Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients aconsensusreviewoftheAmericanSocietyofH