第四章 麻醉药.ppt

第四章麻醉药 能力目标 1 掌握麻醉药的分类及代表药 了解各类麻醉药的发展趋势 2 熟悉局部麻醉药构效关系 3 掌握麻醉乙醚 氟烷 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因结构特征 性质及应用 4 了解盐酸普鲁卡因的合成方法 麻醉药是使患者失去痛觉和感觉 以便进行外科手术的药物 麻醉药主要分为全身麻醉药 全麻药 局部麻醉药 局麻药 全身麻醉药是能抑制中枢神经系统功能 引起全身的意识 感觉 反射运动暂时消失和骨骼肌松弛的药物 局部麻醉药是一类能阻断神经冲动的发生和传导 使用药局部暂时失去痛觉的药物 为了取得满意的麻醉效果 常采用一些麻醉辅助药 如骨骼肌松弛药和镇静药 第一节全身麻醉药 全麻作用只与其理化性质有关 全身麻醉药作用强度与脂水分配系数有密切关系 脂溶性强的化合物 麻醉作用强 但脂溶性不宜过大 理想的全身麻醉药应满足的条件 1 起效快 停药后清除迅速 2 对身体无害 尤其对心 肝 肾等无害 3 易于控制麻醉的深度和时间 4 性质稳定 不易燃 贮存 运送 使用方便 根据给药途径分为 1 吸入性麻醉药2 静脉麻醉药 一 吸入性麻醉药 使用时与空气或氧气混合后 随呼吸进入肺部 再透过肺泡膜弥散入血 然后随血液循环分布到神经组织中 发挥麻醉作用 按化学结构类型分为脂肪烃及卤代烃类醚及氟代醚类惰性气体也可分为化学性质不活泼的气体或易挥发的液体两类 一 脂肪烃及卤代烃类 环丙烷 麻醉作用较强 安全范围宽 氟烷 麻醉作用较强 毒性较小 氯仿 健康危害 主要作用于中枢神经系统 具有麻醉作用 对心 肝 肾有损害 急性中毒 吸入或经皮肤吸收引起急性中毒 初期有头痛 头晕 恶心 呕吐 兴奋 皮肤湿热和粘膜刺激症状 后呈现精神紊乱 反射消失 昏迷等 重者发生呼吸麻痹 心室纤维性颤动并伴有肝 肾损害 慢性影响 主要引起肝脏损害 并有消化不良 乏力 头痛 失眠等症状 少数有肾损害 燃爆危险 不燃 有毒 为可疑致癌物 具刺激性 危险特性 与明火或灼热的物体接触产生剧毒的光气 在空气 水分和光的作用下 酸度增加 因而对金属有强烈的腐蚀性 二 醚及氟代醚类 麻醉乙醚较好的全身麻醉作用 缺点是易燃 易爆 引入氯原子能降低易燃性 却使毒性增加 引入氟原子后 毒性较小 得到氟代醚类全麻药 如甲氧氟烷 恩氟烷 异氟烷 七氟烷 三 惰性气体 氧化亚氮 笑气 麻醉作用很弱 但其毒性很低 有良好的镇痛作用 特点是脂溶性大 水溶性小 有较高的脂水分配系数 一氧化二氮 无色有甜味气体 是一种氧化剂 化学式N2O 在一定条件下能支持燃烧 在室温下稳定 有轻微麻醉作用 能致人发笑 能溶于水 乙醇 乙醚及浓硫酸 麻醉作用于1799年由英国化学家汉弗莱 戴维发现 该气体早期被用于牙科手术的麻醉 笑气是人类最早应用于医疗的麻醉剂之一 是一种无色气体 人吸入后狂笑不住 有麻醉作用 举例一 为无色 易流动的重质液体 有香气 味甜 性质较稳定 但遇光 热 湿空气能缓缓分解生成氢卤酸等 制剂中 加入0 01 麝香草酚作为稳定剂 贮存时 应遮光 密封 在阴凉处保存 不溶于硫酸 当加入等体积硫酸后 在酸层下面 为吸人性全麻药 麻醉作用比麻醉乙醚强而无刺激性 对肝脏有毒性 禁与肾上腺素合用 氟烷 举例二 为无色澄明 易流动的液体 味灼烈 微甜 有极强的挥发性和燃烧性 蒸气同空气混合后 遇火能发生爆炸 在光照和空气中可发生自动氧化 生成过氧化物 醛等杂质 颜色逐渐变黄 麻醉乙醚 过氧化物主要有二羟乙基过氧化物和乙亚基过氧化物等 制剂中 为防止氧化 可加少量铁 锌 没食子酸丙酯或氢醌 贮存时要遮光 几乎装满 严封或熔封 在阴凉避火处保存 麻醉乙醚 定义 直接由静脉注射进入血液 随血液循环分布到中枢神经组织中 发挥麻醉作用 优点 麻醉作用快 对呼吸道无刺激 使用方便 适于战伤应用 缺点 为个体差异引起的麻醉深度较难掌握 要严格控制剂量 有引起呼吸抑制的危险 按化学结构类型分为巴比妥类和非巴比妥类 二 静脉麻醉药 指硫代巴比妥类 特点 脂溶性强 麻醉作用快 时间短 但麻醉深浅程度较难控制 临床上主要用于诱导麻醉 基础麻醉及复合麻醉 巴比妥类静脉麻醉药 非巴比妥类静脉麻醉药 会成瘾的药物有以下6种 吗啡类 如吗啡 阿片 可待因 哌替啶 度冷丁 双氢埃托啡等 镇静催眠药类 如地西泮 安定 水合氯醛 苯巴比妥 鲁米那 等 可卡因类 大麻类 中枢兴奋药 如去氧麻黄碱等 致幻药如 冰毒 甲基苯丙胶 等 还有服用止痛片成瘾 在这些药物中 有些属于吸毒 如吗啡 海洛因 大麻 中枢兴奋药 其中以麻醉药品吗啡类止痛效果明显 成瘾强 故医用作为镇痛药 如接受大手术 治疗外伤性疼痛 限于短期控制使用 对干预期寿命不长的患者如癌症疼痛 药瘾就不是重要问题 第二节局部麻醉药 最早的局麻药是从古柯树叶中分离出的一种生物碱 称为可卡因 Cocaine古柯碱 特点 水溶液不稳定 毒性强 易成瘾 高压灭菌易失效等缺点 对其进行结构改造 发展了合成局麻药 苯甲酸酯是产生局部麻醉作用必需的结构要素 与化学稳定性直接相关 定义是指在局部范围内 暂时阻断传入神经的传导 使局部失去感觉 用于外科手术止痛的一类药物 分类 1 根据麻醉部位和麻醉深度的不同 表面麻醉浸润麻醉阻滞麻醉腰椎麻醉硬膜外麻醉 2 按化学结构类型 芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因酰胺类 利多卡因 丙胺卡因 甲哌卡因 布比卡因 罗哌卡因等 氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类 常用局麻药比较局麻药利多卡因丁卡因布比卡因作用特点穿透力大 约为穿透力更大 穿透力大 约为普鲁卡因1 5 2为普鲁卡因的利多卡因的4 5倍10倍倍持续时间1 5 2h2 3h5 10h毒性较普鲁卡因较普鲁卡因大较大 与丁卡大10 15倍 发生因相当或略逊 率高 用途用于各种局麻方表面 传导 腰浸润 传导 硬法 抗心律失常麻 硬膜外麻醉膜外麻醉 一 芳酸酯类 盐酸普鲁卡因化学名 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯盐酸盐 n分子中含有酯键 易被水解 n结构中有芳伯氨基 具有重氮化 偶合反应 合成 以对硝基甲苯为原料 经氧化 酯化 还原 成盐即得 盐酸普鲁卡因 为白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 随后有麻痹感 在水中易溶 在乙醇中略溶 在氯仿中微溶 在乙醚中几乎不溶 干燥时性质稳定 水溶液不稳定 易被水解 氧化 分子中含有酯键 易被水解 水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效 水溶液水解速率受温度和pH的影响较大 在pH3 3 5时最稳定 在碱性 中性及强酸性条件下易水解 盐酸普鲁卡因 结构中有芳伯氨基 水溶液易被氧化变色 外界因素 pH 温度 紫外线 氧 重金属离子等 结构中有芳伯氨基 具有重氮化 偶合反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐 再加碱性 萘酚试液生成猩红色偶氮染料 用于鉴别 重氮化 偶合反应 二 酰胺类 酰胺类局部麻醉药是用酰胺键来代替酯键而得到的 克服了芳酸酯类易水解失效 作用持续时间短的缺点 利多卡因是第一个用于临床的此类药物 其作用和毒性均较普鲁卡因强 维持时间长 实例 盐酸利多卡因 化学名 2 二乙氨基 N 2 6 二甲基苯基 乙酰胺盐酸盐一水合物 为白色结晶性粉末 无臭 味苦 继有麻木感 在水或乙醇中易溶 在氯仿中溶解 在乙醚中不溶 熔点75 79 盐酸利多卡因的物理性质 为何盐酸利多卡因注射液久贮或高温灭菌也不易失效 有酰胺结构 有水解的性质 但酰胺键的两个邻位均有甲基 可产生空间位阻 故水溶液对酸碱较稳定 不易水解 体内酶解的速率也比较慢 在一般条件下 灭菌和贮存均无显著变化 盐酸利多卡因 含有酰氨基可与金属离子生成配位化合物 忌与金属接触或与重金属离子溶液混合 如水溶液加硫酸铜试液和碳酸钠试液 即现蓝紫色 加氯仿振摇后放置 氯仿层显黄色 乙醇溶液与氯化亚钴试液反应显绿色 放置后 生成蓝绿色沉淀 可供鉴别 用途 具有局麻 抗心律失常作用 三 局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药的结构与麻醉作用之间存在一定的关系 大多数局麻药基本结构组成亲脂部分中间连接链亲水部分亲脂部分和亲水部分要保持一定的平衡即必须要有一定的脂水分配系数才能更好地发挥麻醉作用 局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药的构效关系 1 亲脂性部分 可为芳烃或芳杂环 以苯环作用最强 苯环上引入给电子基团如氨基等可使活性增强 苯环的对位有给电子取代基 增强局麻作用 吸电子取代基则减弱其作用 2 中间连接部分 X可为O S NH CH2等 1 影响作用强度 其作用按如下顺序降低 2 决定局麻药的稳定性 影响作用持续时间按如下顺序降低 3 碳链以2 3个碳原子长度为最好 碳链增加有延效作用 但毒性增大 3 亲水性部分 常为有中等强度碱性的叔胺 可与酸成盐为离子型才有亲水性 好的局麻药 分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡 即应有一定的脂水分配系数 思考题 1 麻醉乙醚应如何贮存 为什么 2 根据盐酸普鲁卡因的结构指出其不稳定基团 分析其不稳定性及影响其稳定性的因素 并联系其在制剂和贮存中的应用 3 如何用化学方法区别盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因 4 为何盐酸利多卡因注射液久贮或高温灭菌也不易失效 5 简述局部麻醉药的构效关系 6 根据下列各药物的结构 比较其局麻作用强度大小 普鲁卡因与氯普鲁卡因 硫卡因 普鲁卡因与普鲁卡因胺 Thanksforyourattention 第三节镇痛药Analgesics 概述 疼痛的概念是一种不愉快的知觉和情绪 是多种疾病的一个常见症状 是一种伤害性刺激 镇痛药的概念解除痛苦 防止生理功能的紊乱及休克的发生不易轻易使用 以免贻误诊断 掩盖疾病是一类对痛觉神经中枢有选择性抑制 使之减轻或消除的药物 而不影响意识 也不干扰神经冲动的传导 分类 疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉 是机体受到伤害后发出的一种保护反应 常伴有不愉快的情绪反应 缓解疼痛的药物 作用于中枢神经系统的镇痛药 解热镇痛抗炎药 阿片生物碱 吗啡 可待因 人工合成镇痛药 度冷丁 特点 镇静时 意识清醒 其他感觉不受影响 镇痛作用大 反复应用易于成瘾 一 阿片及其阿片生物碱 阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物 含有20多种生物碱 如吗啡和可待因罂粟碱 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛 止泻 止咳 解除焦虑和催眠 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品 二 吗啡的结构 构型和构象麻醉性镇痛药 吗啡 来源 罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物 作用 中枢副作用成瘾性耐受性呼吸抑制 咖啡分子由A B C D E五个环稠合组成A为芳环 苯环 呈平面结构B环己烯半椅式构象C环己烯半船式构象D椅式构象E二氢呋喃 镇痛部位 脊髓胶质区 丘脑内侧第三脑室 第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关 我国学者邹刚教授60年首次证实第三脑室镇痛部位 镇痛作用机理 吗啡 阿片类药物 通过与不同脑区的阿片受体结合 激动阿片受体 摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应 三 吗啡结构的修饰 1 酚羟基的氢用甲基取代衍生物为可待因2 酚羟基的氢用乙基取代衍生物为狄奥宁3 醇羟基的氢用甲基或乙基取代甲醚或乙醚4 酚羟基或醇羟基的酰化双乙酰咖啡即海洛因5 N 烃基的改变6 C7 8双键移位 四 吗啡结构的改造 目的 去除或减少咖啡所固有的副作用和成瘾性 增强镇痛作用 一 4 苯基哌啶衍生物 盐酸哌替啶 二 苯吗喃衍生物 三 吗啡烃衍生物 人工合成镇痛药 盐酸派替啶 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名度冷丁 Dolantin 五 其他结构类型镇痛药 盐酸美沙酮 MethadoneHydrochloride 6 二甲氨基 4 4 二苯基 3 庚酮盐酸盐临床用其外消旋体 但仅左旋体有效 镇痛作用与吗啡相当 可口服 美沙酮耐受性 成瘾性发生较慢 戒断症状略轻 也用作戒毒药 六 镇痛药的构效关系 3点结合的受体模型 具有一个碱性中心 此中心在生理pH下部分解离 带正电荷 与受体表面负离子部分缔和 具有一个平坦的芳环结构 与受体的平坦区通过范德华力相互作用 碱性中心与芳环共平面 而烃基链部分 吗啡结构中C15 C16 凸出于平面前方 正好与受体的凹槽相适应 阿片生物碱类镇痛药 盐酸吗啡 17 甲基 3 羟基 4 5 环氧 7 8 二脱氢啡吗喃 6 醇盐酸盐三水合物 磷酸可待因 具左旋光性 在阿片中含量较低 主要以吗啡为原料经甲基化反应制备 可待因分子中无游离酚羟基 性质较吗啡稳定 但遇光仍易变质 需避光保存 可待因为弱 激动剂 镇痛作用为吗啡的1 10 主要用作镇咳药 吗啡喃类 吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类吗啡化学结构中去掉4 5 醚键 3和17位为氢 7 8位双键氢化 称为吗啡喃 无镇痛活性 17 甲基吗啡喃 3 醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺 LevorphanolTartrate 镇痛作用为Morphine