肝癌的治疗进展.ppt

肝癌的治疗进展 中山大学附属第三医院陈展洪2010年9月29日 ASCO2010信息传达会 肝癌的治疗 肝切除肝移植 肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗 外科治疗 系统治疗 局部治疗 激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗 分子靶向治疗 理论基础 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 MultipleCellularSignalingPathwaysImplicatedinPathogenesisofHCC Cellmembrane c MYC c JUN wntReceptor BcL XL BAD ERK1 2 MEK1 2 catenin GSK3 GBP DSH HBx Akt mTOR Raf PKC NF B Ras NF B PLC SHC GrB2 GEF PI3K PTEN p53 SurvivalTranscription translation catenin HBx RTK FGFREGFRIGF IRc MET Receptor AdaptedfromAvilaMA etal Oncogene2006 25 3866 84 索拉非尼显著改善晚期HCC患者预后 SHARP研究 生存率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 天 0 100 200 300 400 500 600 索拉非尼 n 150 中位OS 6 5月 安慰剂 n 76 中位OS 4 2月 风险比HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 700 NEJM 2008 359 378 390 LancetOncol 2009 10 25 34 周 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 风险比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 生存率 80 索拉非尼 n 299 中位OS 10 7月 安慰剂 n 303 中位OS 7 9月 Oriental研究 SHARP研究 生存率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 天 0 100 200 300 400 500 600 索拉非尼 n 150 中位OS 6 5月 安慰剂 n 76 中位OS 4 2月 风险比HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 700 NEJM 2008 359 378 390 LancetOncol 2009 10 25 34 周 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 风险比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 生存率 80 索拉非尼 n 299 中位OS 10 7月 安慰剂 n 303 中位OS 7 9月 Oriental研究 SHARP研究再分析 入选患者晚期肝癌ECOGPS0 2Child PughA级未经系统治疗 索拉非尼400mgbid n 299 安慰剂 n 303 随机化 1 1 总生存期症状发展时间进展时间疾病控制率安全性 AdaptedfromRaoulJLetal PosterpresentedatASCOAnnualMeeting June4 8 2010 Chicago IL 研究终点 索拉非尼治疗老年晚期HCC患者的研究 对象 索拉非尼治疗的晚期HCC患者分组 年龄 70岁年龄 70岁分析指标 OS 不良事件及其它常用参数研究结论 对老年晚期HCC患者 索拉非尼的疗效与耐受性同年轻人相似 这是一项由香港大学H Wong等人开展的一项研究 其它研究 索拉非尼药代动力学模型计划和每日3次方案药动学结果推荐索拉非尼给药剂量为每日3次 总量超过800mg 抗血管生成治疗的HCC患者中基线循环内皮祖细胞水平的预后价值基线CEP水平高 提示晚期肝癌经抗新生血管药物治疗的预后PFS与OS不良索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的高血压与总体结果的关系肝癌患者经索拉非尼治疗时 血压升高提示总生存率好 1 JClinOncol 2010ASCOAnnualMeetingProceedings 2010 28 30442 JClinOncol 2010ASCOAnnualMeetingProceedings 2010 28 40633 JClinOncol 2010ASCOAnnualMeetingProceedings 2010 28 e14536 已经完成 Anti angiogenicagentsMulti kinaseinhibitorsSorafenib sunitinib brivanib TSU 88 linifanib pazopanib BIBF1120 第1代 OtherMolecularTargetedtherapyHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib 第2代 Sorafenib MTAHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib Sorafenib CTxSorafenib LocalTx 第1 5代 靶向治疗发展及策略 抗血管生成药物耐药机制 进化性耐药 Inducedpro angiogenicfactorsubstitutionIncreasedpericytecoverageprotectstumourbloodvesselsRecruitmentofbonemarrow derivedcellsIncreasedCapabilitiesforInvasionWithoutAngiogenesis 1 促血管生成旁路增加 促血管生成旁路增加 对策FGFR抑制剂 Brivanib BrivanibVEGFRFGFRTSU 68VEGFRFGFRPDGFRBIBF 1120VEGFRFGFRPDGFRSrckinaseTKI 258VEGFRFGFRPDGFRC kitflt3 BrivanibII期研究 2 肿瘤血管毛细血管外膜细胞 Pericyte 增多 肿瘤血管毛细血管外膜细胞的增多 对策sunitinibandsorafenib Sorafenib SHARPandORIENTALSunitinib PHASEIII失败告终 延长生存期方面不优于sorafenib 且副作用更大 2010 4 22停止该III期临床 3 骨髓来源促生成血管祖细胞的募集 骨髓来源促生成血管祖细胞的募集 对策 节拍化疗 节拍化疗 将化学治疗药物以低剂量 频繁且规则无间断的方式给予直接使肿瘤新生血管的活化内皮细胞停止生长 凋亡持续抑制血管内皮祖细胞的动员 对策 抗血管生成 节拍化疗 索拉非尼联合小剂量替加氟 尿嘧啶治疗晚期肝癌的II期研究 给予小剂量的替加氟 尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的 可以有效地提高索拉非尼的疗效 入选标准 晚期HCC ECOG评分0 2 CPA级 HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 纳入53例患者 72 37例乙肝表面抗原阳性 单臂研究 Sorafenib S1正在进行中 4 肿瘤细胞侵袭性增加 寄生 对策 脂质体阿霉素 新型分子靶向药物 抗血管生成药物耐药及对策小结 促血管生成旁路增加 对策 FGFR抑制剂 Brivanib肿瘤血管毛细血管外膜细胞增多 对策 Sorafenib骨髓来源促生成血管祖细胞的募集 对策 节拍化疗Sorafenib Avastin 小剂量化疗药物肿瘤细胞侵袭性增加 寄生 对策 脂质体阿霉素 新型分子靶向药物 Anti angiogenicagentsMulti kinaseinhibitorsSorafenib sunitinib brivanib TSU 88 linifanib pazopanib BIBF1120 第1代 OtherMolecularTargetedtherapyHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib 第2代 Sorafenib MTAHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib Sorafenib CTxSorafenib LocalTx 第1 5代 靶向治疗发展及策略 第2代 单药疗效差 OngingTrial SingleagentandCombination ShenYC etal Moleculartargetedtherapyforadvancedhepatocellularcarcinoma currentstatusandfutureperspectives JGastroenterol 2010Jun22 Anti angiogenicagentsMulti kinaseinhibitorsSorafenib sunitinib brivanib TSU 88 linifanib pazopanib BIBF1120 第1代 OtherMolecularTargetedtherapyHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib 第2代 Sorafenib MTAHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib Sorafenib CTxSorafenib LocalTx 第1 5代 靶向治疗发展及策略 第1 5代策略 Sorafenib MTA MTAHDACi mTORi PIK3 AKTi IGFRiPARA Proteasomeinhibitor EGFRi C225Bevacizumaberlotinibgefitinib Sorafenib MTA CTxSorafenib LocalTx Mentionedbefore Sorafenib MTA MTA 水平抑制垂直抑制 水平抑制 不同通路抑制剂联合 单一治疗ErlotinibMedianTTP3 2mMedianOS13 0mBevacizumabMedianPFS6 9mMedianOS12 4m 联合治疗 PhilipPA etal JClinOnco2005SiegelAB etal JClinOnco2008ThomasMB etal JClinOnco2010 抗VEGFR的Bevacizumab和抑制EGFR的Erlotinib联合治疗晚期肝癌 索拉非尼联合厄洛替尼作为肝癌患者一线治疗的 期临床研究 n 700 索拉非尼400mgBID 厄洛替尼150mgQD 临床随机 安慰剂对照 双盲 平行 期临床试验 欧洲 美国 亚太 日本 首要终点 OS次要终点 TTP反应率EQ 5D实验室检查不良反应心电图生命体征 患者选择晚期不可手术HCCChild PughAECOGPS0 1预期寿命 12周既往未接受过治疗 http clinicaltrials gov ct2 show NCT00901901 term SEARCH AND HCC rank 1 1 1 分层ECOG地理区域MVI EHS 索拉非尼400mgBID 安慰剂150mgQD 垂直抑制 同一通路不同靶点抑制剂联合 Sorafenib MEK抑制剂Sorafenib PI3K AKT抑制剂Sorafenib 仍处于临床前研究 Sorafenib CTx策略 1 1 随机分组 索拉非尼 Placebo 400mgb i d 连续用药 主要终点至疾病进展时间 TTP 70例终点事件 8 6mVS4 8m次要终点总体生存 OS 13 7mVS6 5m总体疾病控制率生活质量 QoL 至症状进展时间 TTSP 经组织学证实的90例晚期HCC患者ChildPugh分级AECOG状态评分 0 1 2 阿霉素 60mg m2IVinfusion最多6个治疗周期 安慰剂 ADM sorafenibVSADM placeboIII期研究进行中 索拉非尼联合卡培他滨 奥沙利铂治疗晚期肝癌的临床 期研究 SECOX 奥沙利铂 85mg m2 每个循环第1天静注卡培他滨 850mg m2 BID 每个循环第1 7天口服索拉非尼 400mgBID 每个循环第1 14天口服 患者选择晚期不可手术HCCECOGPS0 1预期寿命 3个月入组前3周以内未接受放疗既往未接受过系统治疗 首要终点 PFS7 1m次要终点 肿瘤反应率OS10 2m安全性 http clinicaltrials gov ct2 results term SECOX AND HCC 计划实施III期研究 MTA CTx策略 MTA CTx策略 靶向治疗的研究进展 PFS P 无进展生存期 TTP T 至进展时间 ALN VSP02 RNAi治疗未来方向 ALN VSP02isanovelRNAinterference RNAi therapeuticcomprisedoflipidnanoparticle formulatedsmallinterferingRNAs siRNAs targetingtheexpressionofvascularendothelialgrowthfactor VEGF Aandkinesinspindleprotein KSP ASCO2010 InterimsafetyandpharmacodynamicresultsforALN VSP02 anovelRNAitherapeuticforsolidtumorswithliverinvolvement DCE MRI 40 declineinKtransin13of21livertumors 62 系统治疗小结 激素治疗 无效免疫治疗 有争议 需要大型RCT结果系统化疗 folfox4联合靶向治疗值得尝试靶向治疗 Sorafenib是标准治疗靶向药物之间联合 Tarceva Avastin 靶向药物联合化疗成为趋势 Avastin Sorafenib GemOX xelox folfox4 ADM方案 Sorafenib EOX Sorafenib疗效预测指标 pERK 细胞水平组织水平 使用转移能力不同的四种细胞株 sorafenib测量pERK的水平及pERK的密度 基线pERK的水平与细胞株的转移能力呈正比 pERK的表达越高 受索拉非尼的抑制就更加明显 使用了U0126下调ERK的磷酸化 发现索拉非尼对细胞株的抑制作用减弱 0 50 100 150 200 250 300 350 至疾病进展时间 天 0 1 2 4 疾病无进展患者比率 100 80 60 40 20 0 期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据 n 33 更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关 TTP更长 P 0 00034 HCC 期临床试验 pERK与疗效相关 在SHARP研究中 分析基础与12周后的生物标记pERK 血清BEGF sVEGFR 2 sVEGFR 3 s c Kit HGF和Rasp21与疗效关系在Sorafenib组中 较低的HGF浓度与高表达pERK会延缓疾病恶化的时间 pERK HGF可能是索拉非尼的疗效预测指标 SHARP试验 pERK 低血清HGF浓度 高pERK低p AKT p GSK3 HCC40receivesorafenibNormal208signalingproteinsincludinggrowthfactorreceptorsPDGFRa VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 c kit c met IGF R EGFR tumorsuppressors PTEN andtheirdownstreamphosphorylated p signaltransducers p RAF p MEK1 2 p ERK1 2 PI3K p AKT NFkB axin catenin p GSK3 p mTOR p S6 p 70S6K p JNK p SRC p STAT3 c fos c junLongsurvival 6m patientswerecharacterizedbyhighlevelofnuclearpERKandlowlevelofp AKT p GSK3 p 0 05 intumorcells 预测指标 皮疹与高血压 EarlySkinToxicityN 6529人有皮疹 rash 13 HFSR 16 有皮疹VS无皮疹DCR48 3 VS19 4 TTP8 1mVS4 0mHypertensionN 41CPA B C27 11 324接受过局部治疗结果 19HBP 1yOS40 4 2yOS18 0 at2years 1yOS有HBPVS无HBP 60 2 vs 24 0 p 0 021 Ongingstudy DCE MRI肿瘤血液灌流程度的改变 肿瘤坏死程度 血清AFP PET CTSUV值 预后指标 基线CEP水平高 提示晚期肝癌经抗新生血管药物治疗的预后PFS与OS不良 Sorafenib预测与预后指标小结 预测指标 p