抗中枢退行性病变药课件

抗中枢退行性病变药 中枢退行性疾病是指一组慢性进行性的神经系统变性疾病 虽然这类疾病的病因及病变的部位各不相同 但病理上可见脑或 和 脊髓发生神经元退行变性 脱失 该类疾病主要包括帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 享廷顿舞蹈病 Huntingtondisease 遗传性进行性大舞蹈病 肌萎缩侧索硬化症 amyotrophiclateralsclerosis 等 本组疾病病因未明 一些疾病已知和基因遗传有关 某些过去被认为是变性疾病 但渐被发现与代谢 营养 中毒等因素有关 随着分子生物学 神经生物学及行为科学各学科的发展 神经退行性疾病病变机制的研究有了许多新的发现 目前认为的中枢神经系统退行性疾病 可望被逐渐阐明病因而归入其所属的疾病范围 第一节抗帕金森病药 帕金森病 PD 又称震颤麻痹 paralysisagitans 或帕金森综合征 Parkinsonism 是由于锥体外系功能紊乱而引起的一种慢性中枢神经系统疾病 临床上以肌肉静止震颤 restingtremor 肌肉强直 rigidity 运动迟缓 bradykinesia 姿势和运动平衡失调为特征 少数患者有记忆障碍和痴呆 如不及时进行有效的治疗 病情则呈慢性进行性加重 晚期往往全身僵硬 不能活动 关于帕金森病的病因 目前尚不清楚 一般认为是由于黑质 纹状体变性 纹状体内多巴胺减少所致 关于帕金森病的病因 目前尚不清楚 一般认为是由于黑质 纹状体变性 纹状体内多巴胺 DA 减少所致 由于纹状体内存在DA能神经元和胆碱能神经元 两者功能相左 相互拮抗 对于锥体外系而言 前者抑制 后者兴奋 正常情况下 二者处于平衡状态 当DA能神经元受损或功能不足时 此平衡失调 胆碱能神经活动占优势 临床表现出锥体外系功能亢进的一系列症状 震颤麻痹等 有鉴于此 治疗帕金森病可从两个方面着手 一方面可采取增强DA能神经元的功能的方法 另一方面可采取降低胆碱能神经元的功能的方法 前者从DA的来源考虑可补充DA的不足 主要是拟多巴胺类药物 左旋多巴 卡比多巴等 从DA的去路考虑 可抑制DA的降解 药物有 司来吉兰 后者有中枢M受体阻断剂 苯海索等 一 拟多巴胺类药 一 多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴 levodopa L dopa 是由酪胺酸形成儿茶酚胺的中间产物 即DA前体 现已人工合成 药理作用与作用机制 PD患者的黑质 纹状体内存在着多巴胺神经元退变和酪氨酸羟化酶 tyrosinehydroxylase 的同步减少 但将L dopa转化为多巴胺的能力仍存在 L dopa是多巴胺的前体 通过血脑屏障后 主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L 芳香族氨基酸脱羧酶 AADC 脱羧转化为多巴胺 补充纹状体中多巴胺的不足 而发挥治疗作用 多巴胺因不易通过血脑屏障 不能用于治疗PD 体内过程 口服后 通过芳香族氨基酸的共用转运载体从小肠迅速吸收 其中的极大部分药物在肠粘膜等外周组织经AADC脱羧成为多巴胺 仅1 左右的L dopa能进入中枢神经系统 L dopa在外周脱羧形成多巴胺后 易引起恶心 呕吐等不良反应 抑制外周脱羧酶作用 可增加血和脑内L dopa达3 4倍 并可减少不良反应 L dopa生成的多巴胺一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢 另一部分被MAO或COMT代谢 然后由肾排泄 临床应用 治疗多种类型PD病人 不论年龄和性别差异或病程长短均适用 但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效 L dopa对75 的PD病人有良好的效果 对肌肉强直和运动迟缓的疗效较肌肉震颤症状为好 其它运动功能如姿态 步态联合动作 面部表情 言语 书写 吞咽 呼吸均可改善 对情绪也有一定的影响 不良反应 不良反应分为早期和长期两大类 1 早期反应 1 胃肠道反应治疗早期约80 患者出现厌食 恶心 呕吐 因L dopa在外周组织脱羧成多巴胺 直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体的活动引起的 2 心血管反应治疗初期30 患者出现体位性低血压 可能是由于在外周组织转化的多巴胺 作用于交感神经末梢和血管壁的多巴胺受体 前者反馈性抑制交感神经末梢释放NA 后者舒张血管 还有些患者出现心率不规律 主要由于新生的多巴胺作用于心脏 受体的缘故 用 受体阻止剂可减轻上述不良反应 2 长期反应 1 运动过多症 hyperkinesia 服用大量L dopa后 多巴胺受体过度兴奋 可出现手足 躯体和舌的不自主运动 服用2年以上者发生率达90 使用多巴胺受体阻断药左旋千金藤啶碱 Stepholidine 可减轻不自主运动 2 症状波动服药3 5年后 有40 80 病人出现症状波动 重则出现 开 关反应 on offresponse 开 时活动正常或几近正常 而 关 时突然出现严重的PD症状 症状波动的发生与PD发展导致的多巴胺的储存能力下降有关 此时病人更依赖于L dopa转运入脑的速率以满足多巴胺的生成 为减轻症状波动 可使用L dopa AADC抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药 或加用MAO抑制药如司来吉米等 也可调整用药方法 即增加服药次数而不增加或减少药物剂量 3 精神症状出现精神错乱的病例约占10 15 有逼真的梦幻 幻想 幻视等 也有抑郁症等精神病症状 只能用非经典安定剂如氯氮平 Clozapine 氯扎平 治疗 它不引起或加重PD病人锥体外系运动功能失调 或迟发性运动失调 相互作用 维生素B6是脱羧酶的辅基 可增强L dopa外周副作用 降低疗效 不能合并用药 抗精神病药物 如吩噻嗪类和丁酰苯类 均能阻滞黑质 纹状体多巴胺通路功能 利血平耗竭多巴胺 它们均能引起锥体外系运动失调 出现药源性PD 对抗L dopa的疗效 故不能合用 抗抑郁药能引起体位性低血压 加强L dopa的副作用 二 左旋多巴的增效药1 L dopa氨基酸脱羧酶 AADC 抑制药卡比多巴 Carbidopa 又称 甲基多巴肼 洛得新 卡比多巴不能通过血脑屏障 与L dopa合用时 仅能抑制外周AADC 由于L dopa在外周的脱羧作用被抑制 进入中枢的L dopa增加 副作用明显减少 症状波动减轻 作用不受维生素B6的干扰 本品与L dopa混合称心宁美 Sinemet 混合比例为1 4或1 10 苄丝肼 Benserazide 又称羟苄丝肼 色丝肼 与L dopa混合称美多巴 Madopar 比例为1 4 其作用特性与心宁美相同 2 MAO B抑制药司来吉兰 Selegiline 丙炔苯丙胺 为MAO B选择性抑制药 对肠道MAO A无作用 能迅速通过血脑屏障 降低脑内DA降解代谢 使多巴胺浓度增加 有效时间延长 与L dopa合用后 能增加疗效 降低L dopa用量 减少外周副反应 并能消除长期使用L dopa出现的 开 关反应 近来发现司来吉米作为神经保护剂能优先抑制黑质 纹状体的O2 和OH 形成 延迟神经元变性和PD发展 临床上将司来吉米与抗氧化剂维生素E联合应用治疗PD 称DATATOP方案 DeprenylandtocopherolAntitoxidativeTherepyofPakinsonism 3 COMT抑制药L dopa代谢除了由AADC脱羧转化为多巴胺 还有COMT代谢途径 抑制COMT 降低L dopa的降解 并减少COMT代谢途径产物3 O 甲基多巴对L dopa转运入脑的竞争性抑制作用 可增加L dopa的生物利用度和提高纹状体中L dopa 多巴胺浓度 近来发现三种COMT抑制药 硝替卡朋 RO40 7592和CGP28014 它们的抑制作用强 毒性低 硝替卡朋 Nitecapone 硝替卡朋增加纹状体中L dopa和多巴胺 当与卡比多巴合用时 它只抑制外周的COMT 增加L dopa生物利用度 而不影响脑内COMT 因不易通过血脑屏障 4 多巴胺受体激动药溴隐亭 Bromocriptine 又称溴麦角隐亭 溴麦亭 为D2受体激动剂 对D1具有较弱的阻断作用 对外周多巴胺受体 受体也有较弱的激动作用 选择性作用首先是垂体D2受体 抑制催乳素和生长激素分泌 用于治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症 大剂量可激动黑质 纹状体的D2受体 与L dopa合用治疗PD取得较好疗效 能减少症状波动 不良反应与L dopa相似 利修来得利修来得 Lisuride 为D2受体激动剂 D1受体弱阻断剂 激动作用比嗅隐亭强1000倍 用于治疗PD的优点有改善运动功能障碍 减少严重的 开 关反应 和L dopa引起的异常运动亢进 即舞蹈症 培高利特 Pergolide 硫丙麦角林 对D2的激动作用强于利修来得 D1的激动较弱 作用时间长 适用于长期应用L dopa出现疗效减退的病人 可延长 开 的时间 不良反应与溴隐亭类似 阿扑吗啡 Apomorphine 去水吗啡 为多巴胺受体激动药 可用于治疗PD 改善严重的 开 关 反应 但长期用药会引起肾功能损害 金刚烷胺 Amantadine 金刚烷 该药原为抗病毒药 1972年意外发现它还能缓解PD的症状 临床可用于各种PD的治疗 作用机制不清 可能通过多种方式加强多巴胺的功能 如促进L dopa进入脑循环 增加多巴胺合成 释放和减少多巴胺再摄取等 它对PD的肌肉强直 震颤和运动障碍的缓解作用较强 优于抗胆碱药物 但不及L dopa 近年来认为其作用机制与阻滞兴奋性氨基酸受体 NMDA Glu敏感 有关 二 抗胆碱药在早期PD病人 给予抗M受体药物 有较好的治疗效果 对晚期严重PD病人的疗效差 可与L dopa合用 阿托品 东莨菪碱是最早用于治疗PD的抗M受体药 因外周副作用大 现已以中枢性M受体阻断药取代之 苯海索和苯扎托品苯海索和 Benzhexol 安坦 与苯扎托品 Benzatropine 苄托品 为中枢性M受体阻断药 其抗震颤效果好 也能改善运动障碍和肌肉强直 外周抗胆碱作用为阿托品的1 3 1 10 不良反应与阿托品相同 禁用于青光眼病人 对少数不能接受L dopa或多巴胺受体激动药的PD病人 可用抗胆碱药治疗 第二节抗老年痴呆药 老年痴呆是一种器质性的精神障碍 表现为记忆力 判断力 抽象思维等的一般智力丧失 可分为阿尔茨海默痴呆 AD 血管性痴呆 VD 和二者并存的混合性痴呆 其中最常见的是阿尔茨海默痴呆 阿尔茨海默痴呆以进行性痴呆为主要表现 是大脑变性病中最常见的疾病 早老性痴呆症一般指发生于65岁以前的病例 以区别老年性痴呆 大于65岁 但研究发现 两类病人在临床表现以及病理生理方面皆无明显的区别 因此通常将两者简单合称为老年性痴呆 阿尔茨海默痴呆的病程为3 20年 确诊后平均存活时间为10年左右 本病要经历两种死亡 首先是精神死亡 然后是肉体死亡 给阿尔茨海默痴呆患者 家庭及其社会带来相当沉重的负担 随着社会老龄化的发展 阿尔茨海默痴呆患者的数量和比例将持续增高 老年性痴呆与老化有关 但与正常老化又有本质区别 其发病机制尚不清楚 可能与遗传 环境等多种因素相关 痴呆的主要临床症状为认知障碍 记忆障碍和行为障碍 而认知和记忆的主要解剖基础为海马组织结构的萎缩 功能基础为胆碱能神经兴奋传递障碍和CNS内胆碱受体变性 神经元数目减少等 本病最具特征的组织学变化为老年斑 神经原纤维缠结 血管壁淀粉样蛋白沉积 药物治疗以改善临床症状为主 可分为如下几类 1 胆碱酯酶抑制药 他克林 石杉碱甲 多奈哌齐等 2 脑代谢激活药 以吡咯烷酮为主 包括吡拉西坦 奥拉西坦 3 改善微循环药物 麦角类衍生物 如双氢麦角碱 其他还包括长春胺类 环扁桃酯 都可喜等 4 钙拮抗药 尼莫地平等 5 其它 如 M1受体激动药 占诺美林等 N受体激动药 烟碱等 抗氧化药 维生素E等 雌激素等 一 胆碱酯酶抑制药他克林 药理作用及作用机制 他克林 Tacrine 属可逆性胆碱酯酶抑制药 通过抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量 对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有抑制作用 此外还可 促进乙酰胆碱的释放 增加大脑皮层和海马的N型受体密度 加强神经肌肉传递 抑制K 诱发的天门冬氨酸 谷氨酸和GABA的释放 拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性 抑制单胺氧化酶的活性 抑制NMDA和5 HT的摄取 促进释放 本品可促进脑组织对葡萄糖的利用 改善由药物 缺氧 老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低 临床应用 多与卵磷脂合用治疗阿尔茨海默痴呆症 可延缓病程6 12个月 提高患者的认知能力和自理能力 不良反应 最常见的不良反应为肝毒性 是患者中止治疗的主要原因 约25 患者在治疗后头12周出现谷丙转氨酶 ALT 升高 停药后可恢复 再次治疗可出现反跳且出现更快 约75 的患者可耐受再次治疗 其他不良反应还包括恶心 呕吐 腹泻 消化不良和慌乱等 大剂量应用可出现胆碱综合征 女性多见 相互作用 与茶碱合用可改变茶碱的体内过程 与西米替丁合用可升高本品的血浆浓度 与磷脂类合用可增强本品的药效 多奈哌齐 Donepezil 药理作用 多奈哌齐为第二代可逆性胆碱酯酶抑制药 通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加中枢乙酰胆碱含量 对丁酰胆碱酯酶无作用 临床应用 适用于轻 中度阿尔茨海默痴呆症的治疗 可改善患者的认知功能 延缓病情发展 该药口服有效 与他克林比较 更为安全 没有肝脏毒性 不良反应 全身反应较常见的有流感样胸痛 牙痛等 心血管系统反应高血压 血管扩张 低血压 心房颤动等 消化系统大便失禁 胃肠道出血 腹部胀痛等 神经系统谵妄 震颤 眩晕 易怒 感觉异常等 其它如失水 尿失禁 呼吸困难 视物模糊等 艾斯能艾斯能 卡巴拉汀 是较新的第三代中枢性胆碱酯酶抑制药 其作用及作用机制与他克林相同 是目前治疗AD更有效的药物之一 2000年上市 临床上主要用于轻 中度AD的治疗 常见的不良反应有恶心 呕吐 腹泻 腹痛 食欲不振 消化不良 头晕 头痛等 通常可自行消失 病态窦房结综合症 重度心律不齐 胃 十二指肠溃疡活动期 呼吸系统疾病 尿道梗阻 癫痫患者及妊娠 哺乳期妇女慎用 石杉碱甲 HuperzineA 哈伯因 石杉碱甲是我国学者于1982年从中药千层塔 Huperziaserrata 中分离得到的一种新生物碱 药理作用 为强效 可逆性胆碱酯酶抑制药 有很强的拟胆碱活性 能易化神经肌肉接头递质传递 对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用 在改善认知功能方面 与高压氧治疗效果相比效果显著 临床应用 用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者 改善其记忆和认知能力 不良反应 常见的有恶心 头晕 多汗 腹痛 视物模糊等 一般可自行消失 严重者可用阿托品拮抗 有严重心动过缓 低血压及心绞痛 哮喘 肠梗阻患者慎用 美曲膦酯美曲膦酯 metrifonate 敌百虫 是第二代胆碱酯酶抑制药 也是目前用于AD治疗的唯一无活性前提药物形式的胆碱酯酶抑制药 用药数小时后转化为有活性的代谢产物而发挥持久的疗效 与毒扁豆碱和他克林相比 该药能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度 易化记忆过程 改善AD患者的行为障碍 也可提高患者的认知功能 该药不良反应较轻 且较短暂 偶见腹泻 下肢痉挛 鼻炎等症状 但该药用量的个体差异较大 现已少用 二 脑代谢激活药老年痴呆患者存在着糖代谢及核酸 蛋白质 脂肪等系统代谢障碍 脑代谢激活药可对由此引起的某些症状 如记忆力减退 环境适应能力降低等 有不同程度的改善 吡拉西坦 Piracetam 脑复康 酰胺吡酮 该药属于 氨咯酸的环化衍生物 可对抗缺氧 电惊厥和记忆缺失等引起的记忆障碍 增加腺苷激酶活性 具有抗缺氧作用 此外 该药还可促进脑内ADP转化为ATP 促进脑内蛋白质和核酸合成 改善脑内代谢及能量供应状况 影响胆碱能神经元兴奋传递 促进乙酰胆碱合成 此外 还可增加多巴胺的释放 增强记忆能力 临床上可用于脑缺氧和脑外伤后记忆和轻中度脑功能障碍 也用于脑血管意外 酒精中毒 药物中毒或一氧化碳中毒等引起的记忆障碍 对低能儿童的智力提高有一定疗效 还试用于肌痉挛性癫痫和镰状红细胞贫血神经并发症的辅助治疗 本品虽已广泛使用 但疗效评价尚无定论 不良反应较少 偶见轻度中枢兴奋症状和消化道症状 盐酸吡硫醇 PyritinolHydrochloride Neuroxin 盐酸吡硫醇又称脑复新 是维生素B6的衍生物 主要通过调整脑血流 增加脑摄取和代谢葡萄糖与氨基酸改善脑代谢 临床上用于改善脑血管疾病所致失眠 头晕 记忆力下降 注意力难集中等症状 毒性小 少数病人出现皮疹 恶心 眩晕 头痛等 停药后可恢复 动物实验有胎儿唇裂的倾向 孕妇慎用 三 改善微循环药物在老年性痴呆的患者中 血管性痴呆发病率仅次于阿尔茨海默痴呆症 约占总数的1 4 脑血管扩张药可提高大脑血流量 从而改善痴呆患者的临床症状 在痴呆症治疗中占有重要地位 甲磺酸双氢麦角碱 Dihydroergotoxinemesylate 喜得镇 海得琴 药理作用及作用机制 甲磺酸双氢麦角碱属 受体阻断药 能直接抑制血管运动中枢 使脑血管扩张 同时抑制交感神经的兴奋和肾上腺的过度分泌 改善大脑血液循环 增加脑动脉供氧 恢复大脑功能 还可增加胶质细胞对氧及营养物质的摄取 改善大脑代谢 临床应用 主要用于脑动脉硬化症 脑震荡后遗症 脑中风后遗症和老年痴呆等的头晕 头痛 记忆力减退 忧郁等症状 急慢性精神病患者禁用 不良反应 1 心血管症状 可引起心动过缓 体位性低血压等 2 胃肠道反应 有恶心 呕吐等 3 呼吸系统 常见的是鼻塞 呼吸困难等 4 其它 如皮疹 视力模糊 都可喜都可喜 Duxil 能改善微循环 增加脑组织供氧 改善脑代谢 增强脑细胞功能 改善皮层电活动及精神运动表现和行为 用于老年人智障 精神行为障碍 缺血性耳蜗前庭功能障碍 偶可致恶心 昏睡感 过量可引起心动过速 低血压 气促等 孕妇忌用 长春胺长春胺 Vincamine 为从夹竹桃科长春花属植物 VincaminorL 中提取得到的一种生物碱 能维持脑血管的生理性扩张 增加缺血区域的血流量和供氧量 用于脑动脉硬化症 老年性痴呆 早衰性脑退化 脑栓塞 脑出血后遗症等 口服有时会出现恶心 呕吐 腹痛等 注射可能引起出汗 孕妇和颅内压偏高患者禁用 四 钙拮抗药老年性痴呆患者的神经元钙代谢失调 即细胞内钙超负荷并导致神经细胞死亡 钙拮抗药通过阻断钙离子内流 消除细胞内钙超负荷 并减少自由基产生 同时舒张脑血管 提高脑供血等作用 达到阻止或逆转老化过程的发展的目的 尼莫地平尼莫地平 Nimodipine 为双氢吡啶类钙离子拮抗药 通过阻止Ca2 进入细胞而解除血管痉挛 其特点是选择性作用于脑血管平滑肌 扩张脑血管 增加血流量 显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤 主要分布在皮层和海马 较高剂量下 对中枢神经系统有直接作用 可保护和促进记忆 促进智力恢复 降低脑血管周围组织病变 如纤维变性 淀粉酶物质和脂质沉积 基底膜变厚等的发生率 临床上适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环的改善 还可用于缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗 不良反应较少 常见的有血压下降或低血压 头晕 肝炎 胃肠道出血 皮肤刺痛等 此外 中枢神经系统兴奋作用如失眠 心率加快 头痛等也有发生 五 其它药物随着对老年性痴呆发病机制认识的不断深入 某些内源性肽类物质 褪黑素等 神经营养因子 天然活性产物 银杏制剂等 被认为有治疗痴呆症的希望 黄皮酰胺是从黄皮叶中提取的一种生物碱 发现其左旋化合物的促智作用强度约为脑复康的50 100倍 主要作用机制之一是增加脑内乙酰胆碱含量 提高乙酰转移酶的活性 促进突触释放乙酰胆碱 人参皂甙可促进脑内蛋白质合成的增加 明显增加小鼠海马部位的突触数目 促进c fos基因的表达 对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用 神经营养因子 包括成纤维细胞生长因子 bFGF 神经生长因子 NGF 脑源性神经营养因子 BDNF 等 具有促进神经元生长 分化 存活和修复损伤的作用 纠正钙稳态失调 增强中枢胆碱系统功能等作用 有望成为新的抗老年痴呆药 第三节抗小舞蹈病药 小舞蹈病又称风湿性舞蹈病 感染性舞蹈病或Sydenham舞蹈病 是一种多见于儿童的疾病 是风湿热在神经系统的最常见表现 其临床特征为不自主的舞蹈样动作 肌张力降低 肌力减弱 自主运动障碍和情绪改变 本病病程不长 能自行缓解 但可复发 有75 舞蹈病的病人在病程中或发病前后伴有急性风湿热的其它表现 如关节炎 扁桃体炎 心肌炎 心内膜炎或心包炎的功能 用免疫荧光检验技术可发现舞蹈病患者有与丘脑底核及尾核神经元起反应的抗体 此抗体也会与A组链球菌膜所具有的抗原起反应 此外 个别病人还可由脑炎 猩红热 白喉