结直肠癌内科治疗课件

结直肠癌内科治疗 结直肠癌的辅助化疗转移性结直肠癌的联合化疗转移性结直肠癌的靶向治疗 结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一 在男性肿瘤发病率中居第3位 女性中居第2位每年新发病例超过120万 死亡病例60 87万发病率最高 澳大利亚 新西兰 欧洲和北美 最低 非洲和中南亚男性发病比例远高于女性 GlobalCancerStatistics CACANCERJCLIN2011 术后辅助治疗减低最初 年复发风险 HRofDFSbyArm HRofRFSbyArm 辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益 ACCENT8年的随访2009最新结果 Sargent etal JClinOncol 2009 27 6 872 7 18个研究20898例结肠癌患者 辅助治疗可以使结肠癌患者获益 MOSAIC 治疗方案 FOLFOX4 LV5FU2 奥沙利铂85mg m OXA LV5FU2 2246例 BaxterLV5infusors 每2周一次 治疗6个月 12周期 主要研究终点 3年DFS Datacut off June2006 Disease FreeSurvival months FOLFOX4LV 5 FU2 Probability 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 9 0 7 0 5 0 3 0 1 0 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 EventsFOLFOX4304 1 123 27 1 LV 5 FU2360 1 123 32 1 HR 0 80 95 CI 0 68 0 93 5 9 p 003 5 3 ITT intenttotreat HR hazardratio CI confidenceinterval deGramontetal 2007 JCO2009 DFS IIvsIII期结肠癌 Datacut off June 2006 HR 95 CI pValueStageII0 84 0 62 1 14 258StageIII0 78 0 65 0 93 005 FOLFOX4stageIILV 5 FU2stageIIFOLFOX4stageIIILV 5 FU2stageIII Time months Probability 3 8 7 5 p 258 p 005 deGramontetal 2007JCO2009 总生存 II III期 Datacut off January 2007 FOLFOX4stageIILV 5 FU2stageIIFOLFOX4stageIIILV 5FU 2stageIII 0 1 4 4 p 996 p 029 deGramontetal 2007 Andr etal 2009 MOSAIC 毒性比较 NCI Gr3 FOLFOX4LV5FU2 n 1108 n 1111 血小板减少1 60 4中性粒细胞减少41 0 Gr4 12 2 4 7粒缺性发热0 70 1腹泻10 86 7黏膜炎2 72 2呕吐5 91 4过敏3 00 2脱发 二度 5 05 0治疗相关死亡0 50 5 deGramontetal 2007 MOSAIC研究结论 在III期结肠癌患者中 加用奥沙利铂可以改善FOLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上III期患者可以有OS的显著获益 但是对于未经选择的II期患者并无 高危 II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益FOLFOX应用后4年以上 仍有3 5 的患者存在2 3度的 12 1度 对于III期患者和II期高危患者 FOLFOX是标准的辅助治疗方案 转移性结直肠癌联合化疗 三药 概念 OS mos 13 2 3drugsx0 1 R 2 85 GrotheyKoopmanetal 2007 01020304050607080 伊立替康 滴注5 FU LV奥沙利铂 滴注5 FU LV伊立替康 推注5 FU LV伊立替康 奥沙利铂推注5 FU LVLV 5 FU2FOLFOXIRICAIRO 2221201918171615141312 MedianOS mos PatientsWithThreeDrugs p 0001 一线治疗 2007 OS overallsurvival 5 FU2 bolusandinfusional5 FU 11项III期临床试验 5 768patients Tournigand研究 FOLFIRI方案一线治疗mCRC疗效明确 FOLFIRIFOLFOX6CPT 11 180mg m2输注2h奥沙利铂 100mg m2输注2hLV 200或400mg m2输注2hLV 200或400mg m2输注2h随后5 FU 400mg m2推注和随后5 FU 400mg m2推注和5 FU2 4g 3 0g m2持续输注46小时5 FU2 4g 3 0g m2持续输注46小时均Q2w均Q2w 随机 N 109 FOLFIRI N 111 FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI 直到进展 直到进展 直到进展 直到进展 Tournigandetal JClinOncolJ 2004 22 229 237 A组 B组 研究设计 2h 2h LFolinicAcid200mg m2 5FUCIV2 400to3 000mg m2 Irinotecan180mg m2 2h 46h Bolus5FU400mg m2 FOLFIRI FOLFOX6 Bolus5FU400mg m2 LFolinicAcid200mg m2 5FUCIV2 400to3 000mg m2 Oxaliplatin100mg m2 2h 46h Tournigandetal JClinOncol 2004 22 Jan15 V308研究用药方法 疗效结果 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 V308研究 生存曲线 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 229 237 至第二次进展时间 总生存时间 体重及体力评分 PS 改善结果 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低 更易耐受 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 P 0 001 V308研究结论 如果患者需要手指的灵活性从事精细动作时 或者寒冷地带从事户外工作 选用FOLFIRI方案如果患者在意脱发或腹泻 或者胆红素水平升高或者Gilbert综合征 则选用FOLFOX方案 治疗活性 FOLFOX FOLFIRI毒性层面FOLFOX 神经毒性和中性粒细胞降低FOLFIRI 胃肠道毒性和脱发 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 1 9 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 联合奥沙利铂和伊利替康有何区别 氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当 可互为一 二线治疗对于晚期患者 在能够耐受的情况下 首先考虑选择联合化疗方案 转移性结直肠癌靶向治疗 目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点 化疗 贝伐珠单抗肠癌 期临床研究 AVF2107g 疾病进展后不应有贝伐珠单抗 疾病进展后可能应用贝伐珠单抗 疾病进展后可能应用贝伐珠单抗 IFL 推注5 FU500mg m2亚叶酸20mg m2伊立替康125mg m2每4 6wks 初治的转移性CRC BolusIFL 安慰剂 n 412 BolusIFL BV n 403 5 FU LV BV n 110 5 FU LV 推注5 FU500mg m2亚叶酸500mg m2每6 8wks BV 5mg kgq2wk HurwitzH NEnglJMed 2004350 2335 42 化疗 贝伐珠单抗肠癌 期临床研究 AVF2107g p 0 05 HurwitzH NEnglJMed 2004350 2335 42 AVF2107g研究 OS曲线 HurwitzH NEnglJMed 2004350 2335 42 BICC C研究 优化伊立替康联合用药 第1阶段 Celecoxib400mgbid 1st linemCRCN 430 Placebo ArmA FOLFIRIIrinotecan 180mg m2 D1 LV 400mg m2over2h D1 5 FU 400mg m2 bolus D1 5 FU 2400mg m2 46 hinfusion D1 q2wks ArmB mIFLIrinotecan 125mg m2 D1 8 5FU 500mg m2 bolus D1 8 LV 20mg m2 D1 8 q3wks ArmC CapeIRIIrinotecan 250mg m2 D1 Capecitabine 1 000mg m2bid D1 14 q3wks RANDOMIZATION RANDOMIZATION Dana Farber FuchsCS etal JclinOncol 2007 25 4779 86 ArmA FOLFIRI伊立替康 180mg m2 D1 亚叶酸 400mg m2over2hr D1 5 FU 400mg m2 bolus D1 5 FU 2 400mg m2 46 hrinfusion D1 q2wks ArmB mIFL伊立替康 125mg m2 D1 8 5FU 500mg m2 D1 8 亚叶酸 20mg m2 D1 8 q3wks BICC C研究 优化伊立替康联合用药 第2阶段 未经治疗的晚期结直肠癌N 117 5mg kg贝伐珠单抗 7 5mg kg贝伐珠单抗 RANDOMIZATION Dana Farber FuchsCS etal JclinOncol 2007 25 4779 86 FuchsCS etal JclinOncol 2007 25 4779 86FuchsCS etal JclinOncol 2008 26 689 690 BICC C研究 疗效数据 BICC C研究第2阶段 生存分析 FuchsCS etal JclinOncol 2008 26 689 690 生存期 月 生存患者的比例 19 2 28 0 中位随访34 4个月 FOLFIRI Bev组患者的总生存期显著优于mIFL Bev组患者 28 0个月vs19 2个月 P 0 037 FOLFIRI Bev组和mIFL Bev组患者的1年生存率分别为87 和61 CRYSTAL研究 分层因素 种族ECOGPS患者群 随即分组的患者n 1217安全性评价人群n 1202ITT人群 n 1198 mFOLFIRI 西妥昔单抗 mFOLFIRI 随机 EGFR表达的初治mCRC EricVCutsem etal NEnglJMed 2009 1408 1417 CRYSTAL研究 KRAS表达状态和疗效的相关性次要终点 缓解率 p 0 0025a FOLFIRI FOLFIRI Cetuximab aCochran Mantel Haenszel CMH test KRAS野生型 n 348 仅有肝脏转移的KRAS野生型 n 67 p 0 025a FOLFIRI FOLFIRI Cetuximab n 176 n 172 n 32 n 35 CRYSTAL 野生型KRAS患者PFS 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 4 8 12 无进展生存 月 18 西妥昔单抗 FOLFIRI FOLFIRI 野生型KRAS n 348 HR 0 68 P 017 2 6 10 14 cetuximab FOLIFIRI中位PFS 9 9mos FOLIFIRI中位PFS 8 7mos 0 1 0 3 0 5 0 7 0 9 16 1 yrPFSrate 43 1 yrPFSrate 25 PFSEstimate EricVCutsem etal NEnglJMed 2009 1408 14