氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识课件

专家组成员 结直肠癌术中缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗共识专家组2011年1月 上海 蔡三军 组长 复旦大学附属肿瘤医院陈锦先上海交通大学附属仁济医院李继坤上海第一人民医院王强 执笔 第二军医大学附属长征医院赵任上海交通大学附属瑞金医院 全球结直肠癌发病情况 结直肠癌新发病例数约120万居常见恶性肿瘤发病率第二位 结肠癌占60 男性排第三位 女性排第二位 死亡率排第四位 结直肠癌的发病率一直呈上升趋势 发展中国家结肠癌的发病率上升更明显 WHOIARC2008 中国常见恶性肿瘤新发病率和死亡率 结直肠癌复发转移的形式 2000年日本大肠癌研究会5826例病人统计结果 直肠 结肠 国内外研究概况 1 腹膜播散的主要形式 临床转移 腹膜癌结节 或腹膜种植 亚临床转移 游离癌细胞 临床转移 腹膜癌结节 预后差 终末阶段中位存活时间约6个月 6months Chuaetal Cancer 1989 n 100 5 2months EVOCATE Cancer 2000 n 1100 7months Jayneetal BrJSurg 2002 n 349 治疗手段 减瘤手术腹腔温热灌洗及术后早期腹腔化疗全身化疗 治疗效果不佳 中位生存时间无明显提高 减瘤手术 术中腹腔内化疗或温热化疗对腹膜癌结节的治疗作用 CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis SurgicalTreatmentofCarcinomatosisofColorectalCaOrigin CompletenessofCytoreductionScore NetherlandsR 1 absenceofresidualtumorR 2a residualtumor nonoduleslargerthan2 5mmR 2b residualtumor 2 5mmSugarbaker Verwaaletal JClinOncol2003 aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC MMC 41 42 C Randomization105patients PalliativeChemotherapy51patients ExperimentalArm54patients HIPEC49patients standardadjuvantchemo33patients standardchemotherapy44patients Verwaaletal JClinOncol2003 OverallSurvival Verwaaletal JClinOncol2003 ButThereisToxicity 4deaths 8 withHIPEC allrelatedtosepsis7 15 fistulasAllgotJ tube Verwaaletal JClinOncol2003 减瘤 术中腹腔温热化疗获益和风险并存 获益大于风险 亚临床转移 游离癌细胞 亚临床转移的检测方法 细胞学涂片癌标志物免疫组化方法RT PCR癌标志物mRNA水平 定量 CEA CK20 MUC1 Laminin ephrinB4 matrilysin LancetOncol2009 10 72 79 腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关 脱落癌细胞腹膜播散的过程 癌细胞 ECC 亚临床转移 胃肠浆膜转移淋巴结被膜医源因素 细胞因子 活性 侵袭力 粘附分子 粘附力 种子 腹膜损伤 临床转移 粘附 增殖 结节形成 土壤 多种细胞因子医源因素 间皮细胞脱落 间皮下基质裸露 腹膜纤维化 腹膜种植转移的机理 种子土壤学说 进展期胃癌 浆膜浸润 22例CY 663例无肉眼腹膜播散 均根治性切除手术全腹腔大量冲洗开腹后冲洗 每次1L 共12次 Cytology关腹前冲洗 每次1L 共12次 RT PCRforCEA 腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难 有限的 GastricCancer2002 5 168 72 开腹后 在细胞学检测水平 第7次 7L水 转阴性 关腹前 在RT PCR检测水平 第9次 9L水 转阴性 无浆膜浸润进展期胃癌 腹腔大量生理盐水冲洗 切除后每次以生理盐水100ml 共10次 冲洗部位 上腹腔 胃左血管根部 肝固有动脉周围 收集每次的冲洗液 检测CEA CK20表达量 6th3 8 105cells 100ml8th2 8cells 100ml9th0cells 100ml10th0cells 100ml ClinCancerRes2003 9 678 85 腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难 有限的 无盐水腹腔冲洗 作用有限 DisColonRectum2004 47 2114 9 结直肠癌切除术后腹腔无盐水冲洗液渗透压变化 1L eachtime 无盐水腹腔冲洗 浸泡32分钟以上才能裂解全部癌细胞 DisColonRectum2004 47 2114 9 MeanSurvivingcellnumbers Time minutes CONCLUSIONS Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed 腹腔内化疗药物清除途径 腹腔内药物 壁层腹膜 淋巴系统 门静脉 肝脏 体循环 腹腔化疗药代动力学优势显著 腹腔液门静脉股动脉 120 240min 腹腔浓度较股静脉高139 64倍门静脉较股静脉高13 3 6 5倍腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度 延长作用时间 毒副作用未见增加 化疗干预的时机须早a 腹腔化疗药物的穿透力很有限 JNatlCancerInst1997 89 7 480 87 肿瘤负荷越大 对化疗越不敏感 因此 在内科治疗之前祛除肿瘤巨块不仅可以减少肿瘤负荷 而且可以减少耐药肿瘤细胞的比例 手术后肿瘤负荷降低 可刺激残存的肿瘤细进入细胞增殖周期 使细胞毒类药物对增殖期细胞的杀伤作用明显增强 腹腔化疗干预的时机须早b 术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗 亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据 肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征 当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变 一周后肉眼可见瘤灶 当天比3天后化疗对残留癌细胞动力影响大3天后化疗需较高剂量才能达到当天较低剂量的效果 细胞动力学指标 BernardFisher etalcancerresearch1983 43 4 1488 1492 化疗最佳机会窗短暂 错过时机腹腔化疗难凑效 Sugarbaker分析发现1 1 KaiumarzS Sethna PaulH Sugarbaker CancerTherapy 2004 2 79 84 腹腔持续6天灌注5 FU可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率 Adjuvantintraperitoneal5 FUinhigh riskcoloncancer AmulticenterphaseIIItrial 267例 134例 133例 手术根治切除 5 Fu1 0g静脉化疗 手术根治切除 5 Fu1 0g静脉化疗 5 FU0 6g m2 d腹腔化疗 4 10天 共6天 结果 整体5年生存率 74 IPC vs69 Control II期病例5年生存率 89 IPC vs73 结论 可降低II期病例术后复发率 AnnSurg 2000 231 449 56 85 经肝脏分解为无活性物质 稳固的三联复合物 两个关键酶 5 Fu是大肠癌化疗的基石 5 Fu是细胞周期特异性药物 静脉用半衰期仅10 20min 2 2 王波 关于5 Fu应用者血药浓度监测的研究 实用肿瘤学杂志 1993 8 3 185 73 ShyuRY JiangSY JongYJ ChengKC 1 CellsTissuesOrgans 2004 177 1 37 464 TakanoriHattori Burkhardelpap Peter CancerRes 1984Nov 44 11 5266 725 YousufN KhanS SheikhY HyamsD JSurgRes 1991Dec 51 6 457 62 缓释化疗作用时间可覆盖多个细胞周期时间 杀灭残留癌细胞更有效 中人氟安缓释化疗有效作用360 500小时 缓释型5 FU术中化疗是在手术彻底减负荷的基础上 长效作用因手术减负荷而进入化疗敏感期的残留癌细胞 氟尿嘧啶植入剂与其它剂型药代动力学简单比较 组织最低抑瘤浓度0 05 g g血液最低抑瘤浓度0 1 g ml 1 毕建威 魏国等 植入用缓释氟尿嘧啶犬腹膜和腹主动脉旁植药实验研究 中华外科杂志 2005 5 2 SchullerJ CassidyJ DumontE etal Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients CancerChemotherharmacol 2000 45 291 297 中人氟安局部药代动力学 21例胃癌患者术中植入中人氟安总量600mg测腹水药物浓度 1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理盐水再抽腹水 陈彧泮 王天翔 中国实用外科杂志 200929 12 sup 2 33 35 第10d所有腹水标本的药物浓度均高于起效浓度 0 1mg L 中人氟安术中区域性缓释化疗适应症 进展期有高危复发风险的结直肠癌患者 肿瘤侵及浆膜或侵及周围临近组织 器官者 有淋巴结转移者 有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者 腹腔冲洗液CEA CK20等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者 术中切除肿瘤中瘤体被过度挤压或瘤体 肠管被分离破裂者 等 不推荐使用情况 肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者 肠梗阻患者 有严重的贫血 低蛋白血症和大量腹水者 用法 用量 在完成手术操作 腹腔冲洗后腹腔内撒播使用缓释型氟尿嘧啶 推荐剂量为600 900mg 腹膜返折以上结直肠癌患者 可均匀撒播在瘤床 肠系膜 盆腔和后腹膜表面等部位 腹膜返折以下直肠癌患者 可均匀撒播在骶前 侧盆壁 肠系膜和后腹膜表面等部位 此外 结合结直肠癌腹膜播散 淋巴转移规律 也可以采用对腹腔内某些区域定量撒播 例如 右半结肠根治术可以按照瘤床表面400 600mg 相邻肠系膜表面200mg 后腹膜表面100 200mg和盆腔内100mg撒播 低位直肠癌根治术可以按照骶前200 300mg 盆侧壁100 200mg 肠系膜200mg和后腹膜表面200mg撒播使用 注意事项 1 术中应尽量均匀撒播 使药物均匀地分布在腹腔及其相应部位 应避免在腹部切口和会阴部切口下放置药物 避免在脉络化的血管表面放置药物 尤其是受损之血管旁集中给药 特别强调避免各种形式的单点集中给药 2 吻合口旁一般不推荐撒播药物 若在吻合口旁使用 给药剂量也不应超过100mg 中人氟安大肠癌术中缓释化疗的结果 5 FuSRI对术后2年局部复发率的影响 中人氟安术中区域性缓释化疗降低了大肠癌局部复发率 肖军等 国内995例大肠癌