《免疫学》ppt课件细胞因子

细胞因子 Cytokine CK 本章教学内容 第一节细胞因子的概述第二节细胞因子的结构及其受体第三节细胞因子的生物学活性第四节细胞因子的临床意义 本章教学目的 1 掌握细胞因子的概念 细胞因子的共同特点及主要生物学活性 2 熟悉细胞因子的分类 3 了解细胞因子受体的特点及其分类4 了解细胞因子的临床意义 教学重点及难点 1 细胞因子的概念 细胞因子的共同特点 2 细胞因子的分类 3 细胞因子的主要生物学活性 第一节细胞因子的概述 一 细胞因子的概念二 细胞因子的种类三 细胞因子的共同特征 一 细胞因子 Cytokines 的概念由机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的小分子蛋白 或糖蛋白 它既是免疫调节分子 又是效应分子 它与相应受体结合而作用于靶细胞 根据来源 细胞因子包括 淋巴细胞产生的淋巴因子 单核 巨噬细胞产生的单核因子 非淋巴细胞 非单核 巨噬细胞产生的因子 主要由骨髓 胸腺基质细胞 血管内皮细胞等产生 第一节细胞因子的概述 目前已知白细胞介素 interleukin IL 干扰素 interferon IFN 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 等均是免疫细胞产生的细胞因子 它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用 在异常情况下也会导致病理反应 二 细胞因子的种类 一 白细胞介素 interleukin IL 将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素 IL 许多IL不仅介导白细胞相互作用 还参与其它细胞的相互作用 如 造血干细胞 血管内皮细胞 纤维母细胞 神经细胞 成骨和破骨细胞的相互作用 目前已发现IL 1 IL 2 IL 3 33等33种以上 白细胞介素的主要作用是 促使T和B细胞增殖和分化 增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性 刺激造血细胞参与炎症反应 诱导抗体的产生 促进血小板的生成等 IL 2 目前在临床广泛使用 主要Th1细胞分泌 133aa多肽 为免疫系统最重要分子之一 在帮助免疫系统与疾病的斗争中被广泛使用并起重要作用 生物学效应 促进T B细胞分化成熟 维持T细胞活性 诱导和增强细胞毒活性 例如 可促进NK细胞活性并诱导成为杀伤肿瘤新型细胞 LAK细胞 诱导CD8 T细胞 CTL 促进抗体生成 促进干扰素 肿瘤坏死因子的产生和释放 具显著免疫增强作用 故具很好的抗病毒 抗肿瘤作用和巨大临床应用潜力 二 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 指可刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化 在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子 被称为集落刺激因子 CSF 按其作用范围分为 粒细胞CSF G CSF 巨噬细胞CSF M CSF 粒细胞和巨噬细胞CSF GM CSF 和多集落刺激因子 multi CSF IL 3 等 广义上 凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF 如刺激红细胞的红细胞生成素 erythro poietin Epo 刺激造血干细胞的干细胞因子 stemcellfactor SCF 刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子 leukemiainhibitoryfactor LIF 临床应用 肿瘤化疗引起的血细胞减少 骨髓移植后重建造血功能 再生障碍性贫血 慢性肾衰 肿瘤及失血引起的贫血 艾滋病 骨髓发育异常综合征 三 干扰素 interferon IFN IFN是最先发现的细胞因子 早在1957年 Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子 可抵抗病毒的感染和干扰病毒的复制 因而命名为干扰素 根据其来源和结构 可将IFN分为IFN IFN 和IFN IFN 属于IFN 家族 其结构和大小与其它IFN 稍有差异 但抗原性有较大的不同 IFN 型干扰素 由浆细胞样树突状细胞及病毒感染细胞产生 抗病毒和抗肿瘤为主 IFN 型干扰素 主要由T细胞和NK细胞产生 免疫调节为主 干扰素 目前临床应用干扰素 干扰素生物学效应 第一个用于临床的基因工程产品 目前IFN IFN 和IFN 皆有基因工程产物 主要用于抗病毒 抗肿瘤方面治疗 抗病毒作用 型干扰素 抗肿瘤作用 II型干扰素 诱导细胞因子产生 免疫调节作用 四 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子 分为两种 TNF 由细菌脂多糖活化的单核巨噬细胞产生 可引起肿瘤组织出血坏死 又称恶液质素 cachectin TNF 由抗原或丝裂原刺激的T细胞产生 具有肿瘤杀伤及免疫调节功能 又称淋巴毒素 lymphotoxin 生物学活性 抗肿瘤及抑瘤作用 TNF抗瘤机制尚不完全清楚 可能包括 通过TNF受体介导的直接效应 诱导组织内凝血活性 导致病理性凝血 阻断进入瘤区的血流 诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变 介导多种细胞的杀瘤性效应 如自然细胞毒细胞 NC 杀瘤性单核 巨噬细胞等 抗病毒作用 对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用 免疫调节 能够增强T细胞产生以IL 2为主的淋巴因子 提高IL 2R的表达水平 从而促进T细胞的增殖 还能促进B细胞增殖 分化和产生抗体 参与炎症和发热发生 有中性粒细胞和单核细胞趋化作用 并使之活化和脱颗粒 释放炎症介质 TNF是迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一 1984年TNF 基因工程产品开始试用于临床 大量临床试验表明 天然的TNF 全身用药不良作用严重 临床应用受到极大限制 为此 近二十年来 国内外众多学者进行了优化TNF 抗肿瘤作用的研究 包括局部用药 联合用药 TNF 变构体及基因疗法等 使之抗肿瘤作用增强 毒副作用减轻 呈现出较好的临床应用前景 五 生长因子 Growthfactor GF 主要包括转化生长因子 TGF 表皮生长因子 EGF 血管内皮生长因子 VEGF 神经生长因子 NGF 等 生物学作用 炎症 组织修复和胚胎发育等方面 抑制免疫活性细胞的增殖 调节细胞表型 抑制淋巴细胞分化 抑制细胞因子产生 与原癌基因表达有关 临床应用 在治疗伤口愈合 促进软骨修复及通过免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病方面具潜在前景 六 趋化性细胞因子 chemokine 又称趋化性细胞因子 chemoattractantcytokine 由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌 可结合在内皮细胞的表面 具有对中性粒细胞 单核细胞 淋巴细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性 已发现50余个成员 该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及其间隔 可分为CC CXC 半胱氨酸 任一氨基酸 半胱氨酸 C CX3C四个亚家族 如 CXC亚家族 如IL 8 主要对中性粒细胞具有趋化和激活作用 三 细胞因子的共同特征 天然细胞因子是由细胞产生的 正常的静息或休止状态的细胞必须经过激活后 才能合成和分泌细胞因子 细胞被激活后6 8h出现 24 72小时达到最高 绝大多数CK为低分子量 15 30KD 糖蛋白 多数以单体 少数以双体 个别以三体形式存在 常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞或CK产生细胞 生理状态下 绝大多数CK只在局部起作用 少数CK可通过内分泌的形式作用于远处细胞 多种细胞都有产生CK的能力 如活化的免疫细胞 基质细胞和某些肿瘤细胞等 CK的功能没有特异性 也不受MHC的限制 CK作用的多向性 即一种细胞可产生多种CK 而一种CK又可由多种细胞产生 功能的高效性 即在pmol L的水平就能发挥作用 多效性 即一种CK可作用于多种细胞 并产生多种生物学效应 重叠性 即多种CK可对同一细胞产生相同或相似的效应 A CK的产生和功能概况 B CK发挥功能的模式 CK功能的多效性 重叠性 协同性和拮抗性作用示意图 抗原于单核细胞作用后导致TH细胞活化并产生细胞因子 从而在整个免疫应答的不同过程中发挥相应的调节作用 第二节细胞因子的结构及其受体 一 细胞因子的结构二 细胞因子的受体 第二节细胞因子的结构及其受体 一 细胞因子的结构不同细胞因子之间在结构上有很大差异 多数细胞因子为小分子多肽 分子量不超过60KD 多由100个左右的氨基酸组成 不同细胞因子之间无明显的氨基酸序列同源性 多数细胞因子以单体形式存在 少数因子如IL 5 IL 12 M CSF TGF 等以双体形式存在 绝大多数因子带有糖基 糖基多与细胞因子的生物活性无关 可能起延长细胞因子体内半衰期的作用 IL 8 二 细胞因子的受体 细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的 细胞因子受体与其他膜表面受体一样 均由3个功能区组成 即膜外区 细胞因子结合区 跨膜区 疏水性氨基酸富有区 和膜内区 信号传导区 细胞因子受体存在有单链 双链或三链不同形式的结构 研究发现 有些细胞因子受体共同使用一条多肽链 如IL 3 IL 5和GM CSF共同使用同一 链 IL 2 IL 4和IL 7共同使用同一 链 由于细胞因子在受体水平存在相似性 因而会使用共同的信号传导途径 发挥类似的生物学效应 信号传导和转录因子 家族胞浆酪氨酸激酶 根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列 可将其主要分为以下受体家族 1 I型细胞因子受体家族该家族胞外区约200个氨基酸具有同源性 有4个保守半胱氨酸及色氨酸 丝氨酸 任一氨基酸 色氨酸 丝氨酸 WSXWS 结构域 包括IL 2 IL 3 IL 4 IL 5 IL 6 IL 7 IL 9 IL 11 IL 12 G CSF GM CSF等的受体 2 II型细胞因子受体家族该家族胞外段含4个保守的半胱氨酸 但无WSXWS结构域 包括所有类型IFN和IL 10等的受体 3 免疫球蛋白超家族该家族胞外区含免疫球蛋白分子的结构域 包括IL 1 M CSF SCF等的受体 4 TNF受体家族 III型细胞因子受体家族 该家族胞外区含若干由40个氨基酸组成的富含半胱氨酸的结构域 包括TNF R TNF R以及其他重要的膜分子 如CD40 CD27及死亡受体Fas DR4 DR5等 5 趋化因子受体家族该家族成员分子含7个跨膜结构域 包括CCR1 11 CXCR1 5 CR1与CX3CR1 多数趋化因子受体可与若干不同的趋化因子结合 细胞因子受体的公有亚基 第三节CK的生物学活性 一 免疫细胞的调节剂二 免疫效应分子三 造血细胞刺激剂四 炎症反应的促进剂五 其它活性 第三节CK的生物学活性 细胞因子具有广泛的生物学活性 能促进靶细胞的增殖和分化 增强抗感染和细胞杀伤效应 促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达 促进炎症过程 影响细胞代谢等 一 免疫细胞的调节剂免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系 细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子 二 免疫效应分子在免疫细胞针对抗原 特别是细胞性抗原 行使免疫效应功能时 细胞因子是其中重要效应分子之一 与抗体和补体的免疫效应分子相比 细胞因子的免疫效应功能特点是作用强 持续时间短 主要为非抗原特异性作用 并主要参与细胞免疫功能 在抗肿瘤 抗细胞内寄生感染 移植排斥等功能中起重要作用 例如 1 TNF 和INF 可直接造成肿瘤细胞的凋零 apoptosis 使瘤细胞DNA断裂 细胞萎缩死亡 2 干扰素 可干扰各种病毒在细胞内的复制 从而防止病毒扩散 三 造血细胞刺激剂从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中 几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与 一些造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的大小和数量 四 炎症反应的促进剂炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程 症状表现为局部的红肿热痛 病理检查可发现有大量炎症细胞 如粒细胞 巨噬细胞的局部浸润和组织坏死 在这一过程中 一些细胞因子起到重要的促进作用 如IL 1 IL 6 IL 8 TNF 等可促进炎症细胞的聚集 活化和炎症介质的释放 可直接刺激发热中枢引起全身发烧 加重炎症症状 五 其它活性许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外 还参与非免疫系统的一些功能 例如 IL 8具有促进新生血管形成的作用 M CSF可降低血胆固醇 IL 1刺激破骨细胞 软骨细胞的生长 IL 6促进肝细胞产生急性期蛋白等 这些作用为免疫系统与其他系统之间的相互调节提供了新的证据 第四节细胞因子的临床意义 一 细胞因子与疾病二 细胞因子与治疗三 细胞因子的检测 第四节细胞因子的临床意义 一 细胞因子与疾病 一 细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况 如人类免疫缺陷病毒 HIV 感染并破坏TH后 可导致TM细胞产生的各种细胞因子缺陷 免疫功能全面下降 从而表现出获得性免疫缺陷综合征 AIDS 的一系列症状 二 细胞因子表达过高在炎症 自身免疫病 变态反应 休克等疾病时 某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加 例如类风湿关节炎的滑膜液中可发现IL 1 IL 6 IL 8水平明显高于正常人 而这些细胞因子均可促进炎症过程 使病情加重 应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病 三 可溶性细胞因子受体水平升高细胞因子受体从细胞膜上脱落下来 存在于体液和血清中 使可溶性细胞因子受体水平升高 这类分子可能结合细胞因子 使其不再与膜表面受体结合 因而封闭了细胞因子的功能 二 细胞因子与治疗目前利用基因工程技术生产重组细胞因子 作为生物应答调节剂 BRM 治疗肿瘤 造血障碍 感染等已收到良好疗效 成为新一代的药物 细胞因子疗法 cytokinetherapy 基本上可分为两种 即细胞因子补充和添加疗法及细胞因子阻断和拮抗疗法 一 细胞因子补充和添加疗法通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加 充分发挥细胞因子的生物学作用 从而抵御和治疗疾病 经过大量临床资料验证 以下几种细胞因子的临床适应症比较明确 临床疗效比较肯定 1 IFN IFN 2主要用于治疗病毒性感染和肿瘤 对病毒性肝炎 疱疹性角膜炎 带状疱疹 慢性宫颈炎等有较好疗效 2 IL 2 目前多将IL 2与LAK TIL合用治疗实体肿瘤 对肾细胞瘤 黑色素瘤 非何杰金淋巴瘤 结肠直肠癌有较显著的疗效3 TNF 局部应用 全身应用副作用严重 4 CSF 用于各种粒细胞低下患者 如化疗后的辅助治疗 二 细胞因子阻断和拮抗疗法其基