早期骨关节炎关节软骨改变的MR成像.doc

早期骨关节炎关节软骨改变的MR成像 朱天缘 关节软骨是保证运动关节正常活动最主要结构，关节软骨的完整性是关系到可动关节正常运动的重要因素，各种关节疾病均可导致软骨的退变或破坏，而关节软骨自身的修复再生能力非常有限。随着软骨修复学的不断发展和新药物的开发，延缓软骨退变、促进软骨修复已成为可能，因此临床要求准确、无创地评价关节软骨状态，尤其是早期的软骨改变。MR由于其无创伤、良好的对比度、多平面成像以及通过三维数据采集获取高分辨图像等特点，具有其他检查方法无法比拟的优越性。但常用的关节软骨成像序列SE、FSE、GRE、3D-FS-SPGR等对早期骨关节炎(osteoarthritis,OA)，特别是在其形态轮廓尚未发生改变之前生化成分改变均不敏感。因此，探讨如何显示早期OA关节软骨改变的MR成像技术，对关节软骨病变的早期发现、诊断、治疗及临床疗效评价有重要意义。本文在复习关节软骨正常生化结构、早期病理改变及MR成像基础上，就显示早期OA关节软骨改变的MR成像技术的进展作一简单的综述。1、正常关节软骨的生化成分1，2关节软骨又称透明软骨，表面光滑，珍珠样外观，覆盖于可动关节的表面，为关节运动提供光滑、均匀的表面，并起着传递压力的作用。它不受神经支配，缺乏血管和淋巴引流，营养由周围滑液弥散和滑液毛细血管渗透而获得。关节软骨的结构是高度有序的，主要由少量的软骨细胞（少于软骨总容积的1%）和大量的细胞外基质组成，前者是软骨代谢活动的细胞成分，关系到基质的合成与破坏。基质主要由以下三种成分：（1）水是关节软骨内最丰富的成分，约占软骨重量的80%，用作充盈组织，给软骨提供一定的坚硬度。关节负重时，水由基质渗透到软骨表面进入关节腔，润滑关节面。此外，水还是为软骨细胞运输溶质和营养物质的载体。软骨的含水量由表面至深层逐渐减少，当静电平衡状态时，大部分为结合水。（2）胶原（collagen）是细胞外基质的第二大成分，约占软骨干重的60-80%。正常关节软骨内含量最丰富的是II型胶原（I型胶原主要存在于肌腱、韧带和疤痕组织中），由三条肽链绞合而成的三螺旋结构，称原胶原蛋白（tropocollagen），相邻氨基酸之间的共价连接保证了原胶原蛋白的稳定性。同时，许多原胶原蛋白以四分交织排列（quarter stagger array）的方式重叠、绞合，形成胶原原纤维（collagen fibrils）,胶原原纤维单体亦通过共价连接保持其结构的稳定性，抵抗较强的张力。关节软骨的不同部位，胶原纤维的排列方向也不同。在软骨表面，胶原纤维平行排列切线于关节面，这种方式有助于缓冲部分剪切力和张力，保护软骨免遭压力破坏；越往深处，胶原纤维的方向逐渐改变，含量亦逐渐减少，直至临近关节软骨下骨质处，其排列几近垂直，垂直排列的胶原纤维有助于垂直应力的传递。组织学上根据胶原纤维排列的不同方向，将软骨从表面向下分为表层带（切线带）、移行带、放射带和钙化带四层。（3）蛋白多糖聚合体（proteoglycans，PG）约占关节软骨干重的1/3。PG大多数以高分子聚合体存在，分子量约在100万以上，是极端亲水分子，产生高度的张力，使软骨保持弹性。大分子聚合体有一个透明质酸（hyaluronic acid,HA）核心，每个PG分子则由一个蛋白核心及其周围的葡萄糖胺聚糖（glycosaminoglycan,GAG）侧链组成。GAG则由己糖亚单位重复聚合而成，包括硫酸角蛋白和硫酸软骨素。PG分子通过非共价连接结合于HA核心上，毛刷状的PG围绕基质中的胶原纤维并松散地附于其上。GAG链带大量负电荷，可吸引多种阳离子（如Na）。阳离子连同水分进入基质大分子内（Donnan渗透压），使大分子聚合体体积增大。外力作用于软骨上使水分渗出，直至渗出的水分产生的渗透压与外力平衡；去除外力作用，则渗透压明显大于外力，软骨重新水化。因此，PG的存在使软骨象海绵一样，就像垫在软骨下骨质上的垫子，减轻作用于关节上的外力。PG所带有的大量负电荷及Donnan渗透压的存在，是关节软骨高水含量的原因。2、早期骨关节炎的关节软骨生化成分改变OA最早病理所见是软骨超负荷表面的变薄和破坏，软骨碎片和凹陷，直至软骨完全裸露。在这些形态改变之前软骨改变主要是关节内蛋白多糖和水成分的改变以及表层胶原纤维的定向排列的改变。由于溶菌酶、组织蛋白酶（D，B，F等）、水解酶及透明质酸酶等活性增高，蛋白多糖耗尽，软骨基质降解，水分增加，水分子移动性亦增强。OA的关节软骨细胞的胶原合成及降解远比正常关节要大，结果是总量虽无改变，但其形态和排列方式发生改变。软骨修复的过程包括内在的修复（软骨细胞增生，分泌细胞外基质）和外在的修复（骨赘形成、软骨下骨质硬化和滑膜增生等）。修复的结果即为关节软骨的原纤维化（纤绒样变）。这些新形成的软骨是由弓型胶原组成，含蛋白多糖很少，属胶原I型，而不是胶原型。 MR反映的是质子和大分子组分的相互作用，受组织内在结构的影响。因此组织生化成分的改变会导致MR信号的改变，这便是MR早期发现软骨退变的基础。Brossmann等3使用超短回波时间（150s）对显示早期软骨信号改变敏感度及特异度均达100%。这一技术比3D FS SPGR序列更能敏感地显示因胶原纤维排列异常而引起的信号改变。3、早期骨关节炎软骨改变的MR成像技术（1）Gd-DTPA关节造影与 增强扫描正常软骨内带负电荷GAG侧链的蛋白多糖排斥负电荷离子。早期骨关节炎时，软骨退变，PG丢失，允许大量带负电荷的Gd-DTPA进入软骨，T1时间缩短，引起软骨信号增强。Bashir、Bacic等5-7从动物模型研究证明离子型对比剂的增强MR成像可在体外监测软骨内GAG成分的变化，并观察到髌软骨的不均匀强化6，认为关节内注射负离子型钆对比剂Gd-DTPA2-（MR关节腔造影）是评价软骨生化成分改变得一种有前途的检测方法。许建荣等8则认为，MR-关节腔造影是显示软骨表面和发现早期病变的最为敏感和准确的方法。Siegfried等9在3T扫描仪上，应用静脉注射非离子型Gd-DTPA的方法，测定增强后T1值与组织学上软骨改变的关系及对比剂渗透和洗脱的时间，认为延迟增强扫描是一种能在体内监测软骨蛋白多糖浓度改变的方法，与关节内应用对比剂相比，它更安全、无创，但其特异性和敏感性有待进一步研究。该项技术的主要缺陷在于成像时间长，需要注射对比剂后至少2小时进行延迟扫描，因而限制其临床应用。此外，由于软骨局部组织对对比剂的摄取和洗脱（uptake and washout）时间差异很大，很难同时评价软骨全层的改变。（2）弛豫率的测定弛豫率的测量是量化地评估软骨T1、T2的改变，其中以T2弛豫率的研究最为深入和广泛。关节软骨各层由于水含量、胶原纤维的方向和3D结构的不同，T2弛豫率亦不同10-12,37 ，因此，T2值提供的是软骨机械特性发生改变的信息13，软骨的机械特性受软骨内胶原结构及蛋白多糖和水含量的影响. Dardzinski 等14测定正常自愿者及一例关节镜证实软骨病变患者的髌软骨的T2空间分布，得到关节软骨的T2时间约为3570ms,越往软骨表层，T2时间越长。T2的长短与软骨内水的含量成正比，与PG地含量成反比。病变软骨内T2明显高于正常，推测是由于软骨退变，对水的通透性增加，软骨内水分含量增高所致。早期研究限于整个软骨总的T2时间改变，使用高的是磁场强度或自制的梯度场，临床应用受到限制 14，15-17。S.Lsse等18在1.5T下分别在体内及体外测量后作出T2分布的空间定位图，证实软骨T2时间在靠近软骨下骨质处为10ms,而在软骨表面约为60ms.并由此对水含量估计的误差小于2%。当放射层纤维排列方向与主磁场方向垂直时，水含量与横向弛豫率R2之间关系非常密切。胶原纤维与主磁场不同方向与T2地关系尚在进一步研究之中，由此他们认为T2的测量更敏感。随着年龄的增长，大鼠的软骨在T2图上(T2 mapping)量化地反映其信号改变，因而推测，对早期骨关节炎患者，T2量化图能很好地显示软骨改变，评价软骨保护药物的疗效19.此外，尚有关于T弛豫时间20和Gd-DTPA增强后T1时间21等的测定研究早期PG缺失的报导。（3）磁化转换对比MTC(magnetization transfer contrast)MTC是根据自由水和结合水池中磁化转换的不同而成像。结合水池中质子的进动频率范围很广，其中部分与水的进动频率重叠，应用一个偏移共振的射频脉冲选择性地饱和大分子结合水池中的质子,减少自由水的稳态磁化,使自由水信号衰减。由于关节液没有MT效应，因而，应用MT敏感序列，可以增加软骨与周围组织的对比。正常软骨内含有大量大分子（胶原和蛋白多糖成分）,有明显的MT效应,因此信号减低。骨关节炎早期软骨退变，胶原结构破坏，MT效应降低，异常软骨表现为高信号。研究证实，MTR 与软骨退变程度成比例22-23。MT敏感序列合并减影技术的对检测软骨病变有相当的准确性24。Hohe等25对正常自愿者髌软骨各部分磁化转换率MTR(magnetization transfer ratio)进行测量,得出在压力最大的髌软骨内侧MTR最低,而在外侧刚刚相反.推测是由于压力使自由水从软骨内挤出,降低T1时间从而影响MTR。 Didier等26 通过定性定量分析山羊膝关节软骨的MT成像,研究MT信号衰减与胶原浓度的关系以及软骨各种组分对MT效应的影响,指出MTR取决于胶原基质结构的改变,而不是其浓度.蛋白多糖及其他非胶原蛋白成分甚至胶原与多糖的链内反应27对MT影响均很小.因此,MTI的诊断价值在于它能检测软骨内大分子结构的改变.此外,作者还认为,磁化转换系数K反映自由水与结合水的交换率,其测量虽然耗时,但相对MTR更能提供准确可信的信息.计算软骨内质子密度及磁化转化系数可提供软骨内水分及胶原纤维的含量,由于胶原的水分含量较多,这一技术对发现早期软骨病变非常有用3. MT作为软骨基质完整性的特殊标记主要反映软骨内水成分的改变。但该项技术图象的采集时间长，而且可能存在运动伪影（misregistration artifacts）,因而限制其临床应用。 （4）弥散加权成像DWI（diffusion weighted imaging ）DWI中信号强度很大程度受水分子弥散速度的影响。正常软骨中的大分子基质限制了水的自由弥散，而在骨关节炎的早期阶段，基质的减少使水分子弥散加快。软骨弥散系数空间分布的测定，反映了软骨组织的空间各向异性15,28-29。Burstein等30应用胰蛋白酶处理牛软骨标本，使软骨的大分子基质减少，从而发现弥散率的增加。Eustace等31应用导航校正装置加SE的DWI序列分析滑液的ADC值，区分骨关节炎的类型。退行性骨关节病继发积液，由于粘性较大，弥散值相对较低（2.75x10-3mm2/s和3.00x10-3mm2/s）.（5）短TE成像由于具有缩短T2效应的大量胶原排列的高度有序性，关节软骨的T2值非常短12。要测定胶原的含量，必须使用超短TE时间（小于150s）3。超短回波时间由于T2弛豫时间缩短，使其更能有效地检出关节软骨内短T2 成分的改变。Gold等32使用超短回波的PRSI(projection reconstruction imaging)技术和3D Cone 技术行关节软骨成像，PRSI 采用队列带宽的相对尖峰区和驰豫时间评价软骨内水成分的变化，明显提高这种技术对软骨病变的检出率。结合MRS（MR spectroscopy）的应用，还能分辨出软骨内各种不同组分。Shapiro等4应用四个不同的短TE时间及H2O：D2O模型校准信号强度，作出牛髌软骨内水体积分数(WVF,water volum fraction)的分布图。结果发现软骨内水的分布变化趋势与T2时间变化一致，即软骨表面为0.9，而在软骨深层、骨软骨交界面为0.7；换算成水含量则分别为86%和63%，平均74.5%。作者认为，应用常规MR设备，无需图象后处理，能准确地评估软骨内每一点位置的水含量，这一技术若应用于临床，对OA的诊断有很大帮助.（6）钠成像主要是评价软骨内糖原蛋白的多少。钠在软骨内的含量依赖于糖原蛋白的含量，PG大分子的减少引起与之结合的Na+信号降低33。通过测量钠在软骨内的分布并与正常软骨内的Na分布图对照可得出糖原蛋白的含量是否改变，这是骨关节疾病严重性的一个重要指标。实验证明，通过23NaMRI和MRS测量Na分布图可诊断早期骨关节炎34。缺点是需要复杂而昂贵的MR成像设备，且图像的信噪比亦较低，临床应用需进一步研究。Lesperance35应用多量子过滤技术对Na直接成像，评价软骨中PG的总定量。双量子过滤MR成像（DQF NMR），其信号强度与不同组织的creation时间有关，而后者对有序组织的结合水敏感，可以选择性地显示肌腱、韧带和软骨，更好地观察组织的解剖结构，被认为是一种新的分析有序组织病变的方法36。Chris等38测定小腿肌肉的钠含量评价钠钾泵的功能，分析、肌肉的灌注情况，得到正常肌肉内钠浓度28.43.6mmol/kg,在骨关节炎患者，平均信号强度下降36%-15%。参考文献：1 Peterfy CG. 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