精神病动物模型.doc

精神病动物模型精神病常见类型：精神分裂症、狂躁抑郁性精神病、更年期精神病、偏执性精神病及各种器质性病变伴发的精神病等。一、精神分裂症目标1、模拟出某种精神障碍的综合表现，这一目标常常很难充分地实现。2、另一个目标、也是最为广泛利用的目标是要系统地验证和探讨精神药物的疗效,或者为新药的开发提供可能性。因此,这个方法也被称之为“药理学同构”。3、由于精神疾病诊断的复杂性和不断更新变化的特点,精神疾病动物模型的第三个目标是试图模拟某种特殊的、临床上可见的征候(signs) ,而不是模拟整个症状。要素精神分裂症的内表现型包括下列:社会性相互作用,注意力,感觉运动门控以及嗅觉和认知功能障碍等。症状阳性,即妄想和幻觉等;阴性症状,包括淡漠退缩等。1.中枢神经递质传导失调模型1. 1 以多巴胺传导失调为基础的动物模型啮齿类动物的研究主要集中于自发性运动的增加和刻板行为。精神分裂症的多巴胺假说主要限定于中脑边缘(mesolimbic)多巴胺系统精神振奋药如低剂量安非他明通常情况下,精神分裂症患者并不表现出运动性的过度活动,因此安非他明诱发的过度活动难以作为一个上佳的表面度。由于这个模型具有良好的病因学效度和预测性效度,尽管它的表面效度不佳,对于精神分裂症的生物学研究来说,依然不失为一个很有用的模型。需要指出的是,它的药理学预测性效度局限于多巴胺机制因而难以解释与多巴胺机制关系不大的新型的抗精神病药(如非典型抗精神病药) 的作用机理。对大鼠和猴子的亚慢性注射苯环已哌啶(phencyclidine , PCP) 可引起前脑皮质多巴胺神经递质的持续性减少,并阻碍了动物的工作记忆的恢复。1. 2 以谷氨酸盐传导失调为基础的动物模型经过遗传工程学技术处理过的小鼠种1. 3 以神经紧张素传导失调为基础的模型2.心理生理结构模型2. 1 感觉运动门控模型前脉冲抑制(prepulse inhibition ,PPI) 是指一个弱的刺激对一个能引起惊愕反应的听觉或触觉刺激的抑制性效果。在这种动物模型中,通常引起惊愕反应的是一个最高可达120 dB 的听觉刺激,惊愕反应表现为小鼠的整个身体的惊吓反应。弱的刺激是一个先于(100 ms 前) 惊愕刺激的、515dB(高于背景噪音) 的前脉冲刺激(prepulse stimulus) 。在对人的实验中,瞬目反应被作为惊愕反应的指标,另一个指标为P50事件相关电位(在一个听觉刺激后的、短暂的持续50ms 的诱发电位) 。已经在精神分裂症和分裂型人格障碍患者中发现了PPI 和P50 障碍。多巴胺D2 而非D1 受体激动剂抑制了PPI ;选择性激活伏核的多巴胺受体或拮抗前脑皮质多巴胺受体,分别抑制了惊愕反应的PPI (即,产生了更大的惊愕反应)。最近的神经发展模型强调大脑早期的发展障碍在精神分裂症病因中所扮演的角色。这一模型基于精神分裂症患者早期出现的神经发生学障碍、早期应激史、及新生儿期脑损伤等。影响神经发生及突触发生的围产期的疾病,大鼠研究中的早期应激性创伤如母子分离,早期社会性隔离等都可导致PPI 的缺欠。大鼠新生儿期背侧海马的损伤会导致PPI 的延迟出现。反之,抗精神病药物能够拮抗由阿朴吗啡或隔离喂养导致的PPI 抑制。另外,在给予非典型抗精神病药物或长期投予氟哌啶醇后可使得PCP 所致的PPI 破坏效果得以恢复。这些证据都表明这一模型在探讨精神分裂症发病机制以及药理作用机制方面具有很大的潜力。2. 2 潜在抑制模型早期的母子隔离、社会性隔离或投用PCP 并没有影响潜在抑制。新的动物模型的主要目标是要在经典的抗精神病药和非典型的抗精神病药物之间作出区别。潜在抑制模型基本上能够满足这个目标,不过,需要指出的是,由于该模型对PCP 投用以及母子、社会性隔离的影响缺乏敏感性,使这一模型不能与那些重要的、以谷氨酸盐神经传导障碍或神经发展受损的模型具有同等价值。不过,安非他明可以破坏大鼠的潜在抑制,抗精神病药物则能逆转由安非他明急性投用导致的潜在抑制的障碍,表明潜在抑制模型与以多巴胺传导障碍为基础的模型存在着很大的相关。3.社会行为动物模型目前的研究还存在一定的问题4.药物性模型4.1苯丙胺模型：苯丙胺模型一直被认为与精神分裂症和行为多动症有关、人类的苯丙脑性精神病与精神分裂症的偏执型十分相似，因此有些临床医生还认为这可以作为一种鉴别诊断的手段。但是不少学者提出给动物一定剂量的苯丙胺就可以使动物出现精神分裂症的表现吗?虽然从行为学上可以观察到相关的变化、但是偏执妄想对于动物来说还没有可靠的直接的测量子段。有些观察者认为当给动物注射苯丙胺时，它可以表现为高度警觉状态(hyPerv心1ant)，就是表明它们时周围环境中的其他动物的雷觉性和视觉注意性的增加v低级动物的兔子在这种处理下常常是从社会环境中退出来，在自己所处的环境中处于一种防御状态，保持着高度的警觉，这种观点认为所表现的行为就是偏执的表现。当给兔子、猫、和猴子注射苯丙胺时，可以出现刮板行为，很多学者认为这一方面很有值得探讨的东西，因为刻板行为并不包括在人类摈神分裂症的主要症状学之中，因此这是一种对于精神分裂症没有特异性和可鉴别性的行为，在人类具有抗精神病作用的药物可以逆转动物和人类的由苯丙胺引起的刻板行为。这种发现提示苯丙胺引起的到板行为由多巴胺(DA)代谢增加所介导，精神分裂症可能与DA机制有关。还有些学者曾经试图来区别由苯丙胺引起的刻板行为和增加的转困行为，反复注射苯丙脓引起纹状体DA显著的增加释放与刻板行为有关，相对照而言，转团行为的增加则与去甲肾上腺裹(NE)有关。反复注射苯丙胺导致转团行为可以出现耐受性，而这种现象在刻板行为中却没有耐受性，因此这种方法可以用于区别由苯丙胶引起的不同的行为类型，也说明这其中可能汐及到不同的神经生化机制。在此基础上发展了两种针对DA功能亢盛的冲击试验(chalIen8e比破)，旨在从反面来证实精神分裂痘与DA功能的亢盛有关。这两种实验是苯丙胺冲击试验和左旋多巴冲击试验。它们通过引起中枢神经系统的DA功能的增加，使原来的精神症状重现或加重。这种冲击实验的阴性结果就是，BPRs的增加超过12分或更多，然而，这样的精神分裂症患者的治疗效果要比冲击实验阴性的病人好。4.2苯乙胺模型：精神分裂症的另一种药物模型涉及到苯乙胺。这是哺乳动物脑内的一种内源性神经胺类，在人类主要集中于边缘系统。也是肾上腺素、去甲肾上腺袁、多巴胺的基本结构。实际上，很多拟精神病药物就是苯乙胺的衍生物。苯乙胺的衍生物按作用可以分为2类，一是主要具有拟精神病的衍生物，以南美仙人掌毒碱为代表；另一类是具有升压作用的衍生物，以苯丙胺为代表。苯乙胺可以引起精神病的表现，也可以引起刻板行为，这些均与苯丙胺性精神病表现雷同。4.3致幻剂模型：致幻剂的动物模型一致被用于促进对这些物质的行为药理学研究，在模拟稿神分裂症方面一直没有比较成功的模型，因为这些物质引起的人类幻觉的现象学，虽然与精神分裂症的幻觉有些类似，但这毕竞不是精神分裂症的全部，因此也难以让人倍服。致幻剂有南美仙人学碱和q1噪胺。南美仙人掌碱是一种与多巴脓以及去甲肾上腺震化学结构有关的甲基化物质。早在1952年，OsmoN认为精神分裂症患者的脑内可能有这种异常的甲基化物质，从而导致精神症状。1961年，Po顾n给慢性格神分裂痘思者应用甲基化作用的药物甲疏氨酸，结果导致症状的恶化，同时有些学者还在某些病人的尿液里发现了甲基化物质，因此，精神分裂症的致幻剂模型就有了某些理论和实验的支持。 在致幻剂引起的精神田碍中，一种外源性的n3r噪衍生物，麦角生物碱中的麦角酸乙二配胺(LsD)，很小剂量(25100P8)就可以引起明显的精神病样的表现，称为LsD摆神病，主要的表现有知觉障碍、人格解体积现实解体、紧张性木僵等。在这种情况下，并没有意识的障碍，事后能回忆。在动物可以引起行为改变，如警觉加强、兴奋、愤怒及恐惧。但是无论在人类还是动物，症状很快在数小时内销失，不遗留症状。4.4神经毒素模型：许多研究已经确证了下丘脑在俏绪形成中的作用，共，1的一些核团已被认为是在许多4i同类型的情绪性和动机性行为中起主要作用，20世纪50年代和60年代初期，()1山和Miln?r伯才的用埋藏电极的方法进行“自我刺激”的实验，提出在F臣脑、边缘系统及其临近邢值存在着“奖赏”和“惩罚”中枢。而精神分裂症则被认为是占甲绎玉腺素奖赏机制的结构性憋合受到F损害，而Ll这种损害是慢性的，而H是不可逆的。因此，G经多巴(6()HL)A)作为一种神经聋素，可以选择性地破坏去甲肾上腺素能奖赏系统，导致动物产生与人类精神分裂症阴性症状相似的阴性症状。有时也呵用：甲基酪笺酸，主要的目的足证明肾上腺素能系统与精冲分裂症的关系。6oHDA注射进人大脑特定部位后产生的结果与精神分裂症的关系如下t6)HD入选择性注射后可以产生“化学性切断”作用，从而降低对刺激和其他奖赏行为的反应，而且这种现象长期存在；杏注射6 ()HDA之前，光给动物应用氯丙咳，然后再注射6”()51DA，这样行为的退缩和去甲肾上腺素(门霓)的耗竭都不会发生，说明氯丙唉可以先前性阻断6)L1DA的作用；用抑制酷氨酸经化酶的药物。甲基酷氨酸，限制儿茶酚胺的合成，使奖赏系统内儿茶酚胺含量降低，结果实验的动物表现出社会交往减少、动机降低、姿势到板和表情缺乏的现象，同时还有退缩和对外界反应低下；对实验用猎猴进行社会隔离，可以出现与人类精神分裂症类似的阴性症状，再检查劝猴体内的中枢儿茶酚胺，发现比实验前明显厂降，而且这种下降与“阴性症状”的表现程度相干行。4.5 PcP模型：PcP是苯环己呢咬，一种被淘汰的麻醉药物，而它又是一种非竞争性的N甲基D天门冬氨酸(NMnA)受体掐航剂，从而调节谷氨酸功能。同时也可以调节多巴胺能神经介质。有人解释P(：P诱导DA样行为与皮质下谷氨酸盐与DA系统之间的拮抗行为有义。DA作用于乙酰胆碱(Acb)能神经元和Y氨基丁酸(GA铭入)能神经元上的D2受体，抑制GABA的外流，从而阻止冲动传递，产生脱抑制行为。苯丙胺能增加nA释放而引起同样的行为。而L谷氨酸盐则可直接作用于NMDA受体，使其抑制而使GABA外流减少，产生相似作用。然而PcP与苯丙胺所导致的模型有差异。 PcP和苯丙胺虽都可以引起居于分裂症范畴的精神病，但所导致的症状却是不一样的。苯丙胺模式符合5chneNer模式，无分裂症核心性思维联想障碍，基本上都是幻觉、妄想或行为的紊乱，是适宜于阳性分裂症的模型。PcP模式除上述症状外，更突出的是可出现体象障碍、思维贫乏、违勘、淡漠，符合H1euler的精神分裂症的“4A”模式。另外两者的差异还在于PcP可产生分裂症的认知缺陷和神经精神嫁碍，而且预后往往比较差v提示阴性精神分裂症的可能，说明PcP引起的症状有阳性症状和阴性症状两个主要酌方面，因此PCP是桔神分裂症的相对全面的药理学校型。4.6其他模型：免疫毒素，又称为“狂乱京”，可以导致人类或动物出现精神异常。H eath曾经发现，精神分裂症思考的血清中，有一种异常酌蛋白质，他称之为狂乱素，将狂乱家给人作静脉注射，可以引起精神症状，同时在人或猴的大脑隔区都能引出异常的棘波，进一步的分离发现，这是一种Y球蛋白，对大脑组织起到抗体的作用。5.非药物性模型5.1警觉模型(ar。usal m。del)：不少临床医生观察到精神分裂痪患者的警觉水平过高(hyperaroMsal)，这种警觉水乎的过高构成了一种缺陷，以致对其注意造成严重的损害。因此，连续性操作实验(cont5nuouperformancetest，CPT)作为一种铡度注意的方法可发现精神分裂宽的注意缺陷，应用这一原理训练兔子进行操作实验，在此过程中可造成动物的注意缺陷而形成动物模型。方法是对兔子进行规律性的低水平电刺激，从而使兔子引起与精神分裂症相似的操作错误。5.2社会隔离模型：社会闲离常有致病作用。Farri s以及D Mnkam认为社会隔离引起的行为异常和精神病态与精神分裂症很相似。正常人在社会隔离中都会出现孤独和思念。易感的人在社会隔离中会产生一系列的桔神症状，而大多数的人只发生一些心理反应，尽管隔离的时间很久也不致发生精神病态。这其中说明，隔阂不是惟一的致病原因。同时，被隔离者的状态，特别是被隔离的社会化程度是一个重要的因素。年龄越小，社会化程度越低，隔离的时间越长那么，隔离的效应就越严重。这种隔离造成的异常，有类似“阴性症状”的表现。6.按症状类型分类的动物模型6.1阳性症状模型 可以参见本文中的苯丙胺模型、致幻剂模型、PcP模型等。它们的模型大多数部是导致动物出现感知觉异常或行为的紊乱。6.2阴性症状模型 快愉缺乏(anhedinM)是阴性症状的重要成分之一而J1也一直被描述为是对强化刺激的奖赏系统的阻断之后果。一方面，奖赏反应缺乏是精神分裂症的重要特征之一，另一方面，动物实验中神经松弛剂引起的操作频率的减退也是一种快愉缺乏状态，因此认为快份缺乏不仅与DA有关，而见很可能是DA的功能降低所致，由此便引出了DA自身受体激动剂可以作为精神分裂症阴性症状模型的药物。 3丙基经苯啶(3PPP)是一种DA受体部分激动剂。在正常动物()3PPP对突触前Ds受体具有部分激动作用，对突触后D2受体则表现有拮抗剂作用。同时阿朴吗啡也有这种对突触前Db受体具有的部分激动作用，因此都可以造成精神分裂症的“阴性症状”模型。特别是它可以便小鼠已经建立的条件反射消退，引起一种类似奖赏缺陷的表现。6.3混合性症状模型 PcP模型是混合性症状模型的典型代表，可以参见本文的PcP模型。7.按可能的机制分类的动物模型7.1与DA相关的动物模型 这是目前义于精神分裂症的最关注的问题。可以参见苯丙胺模型、致幻剂模型。以此为基础发展起来的界定多巴肢功能的手段主要有，用增加多巴胺的方法使招神症状恶化，也就是冲击实验，如L多巴冲击试验、苯丙胺冲击试验。7.2与NE相关的动物模型 主要是针对的NE与精神病，特别是精神分裂症的关系设定的有关假说或理论。除了可以参照6oHDA模型外、还有一种药物叫甲基酷氨酸，它可以抑制酷氨酸羧化酶，从而阻止NE的合成，可以在动物身上模拟阴性症状如社会交互作用减少、主动性丧失、表情呆板。实际上与精神分裂症的阴性症状相似。与NE有关的冲击试验有育亨碱实验、可乐宁冲击试验。7.3 与5HT相关的动物模型 精神分裂症与5HT的关系由来已久。这其中的重要线索古：抗精神病药物在组断D2受体的同时，也阻断5HT2受体；某些药物，如芬氟拉明、5氢色氨酸等可以使精神症状加重或复现。所以在LSD性精神病中，涉及的重要因素便有5HT。特别是近年来随着治疗学的进步，已经将5HT与精神分裂症紧紧地联系在一起，因为现在的药物都是多巴胺5氢色胺平衡拮抗剂。与5HT有关的实验有芬氟拉明冲击实验、5氢色氨酸或5氢色氨酸负荷试验、M氯苯基哌嗪(mcPP)冲击试验。8 MK-801MK-801(0125050 mgkg)呈剂量依赖性增加小鼠的自发活动和刻板行为。MK-801剂量为025 me,kg时能显著增加小鼠的自发活动和刻板行为，而且从行为