布地奈德吸入应用与肺炎的发生风险评估：基于患者个体病例数据的Meta分析.doc

布地奈德吸入应用与肺炎的发生风险评估：基于患者个体病例数据的Meta分析摘要：研究背景：COPD患者应用布地奈德吸入剂可引起肺炎发病率的增高，这已越来越引起人们的重视，本研究拟对该事件的发生风险进行评估。方法：我们汇集7个临床试验数据：稳定期COPD患者，治疗组单用布地奈德吸入剂（320-1280ug/天）或合用福莫特罗，对照组采用安慰剂或单用福莫特罗治疗，至少随访6月。比较各组患者在整个试验期间或试验结束后15天内肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生率。意向性治疗数据的分析采用Cox相对危险回归法。所有数据经由以下因素校正：患者的年龄、性别、控烟情况、体重指数以及应用支气管扩张剂后FEV1占预计值百分比。结果：总共分析7042例患者数据，其中布地奈德组3801例，对照组3241，治疗暴露为5212病例.年。各处理组患者发生肺炎的风险无显著差异：报告为不良事件3% n=122vs3%（n=103）；校正危险系数1.05，95%CI 0.81-1.37；报告为严重不良事件1%n=（53）vs2%（n=50）；0.92，0.62-1.35。结论：COPD患者应用布地奈德吸入治疗12个月并未导致肺炎发生率的增加，因此，这类患者临床应用该吸入剂是安全的。基金：Michael Smith健康研究基金。简介：单用皮质激素或皮质激素合用长效2受体激动剂能够使COPD患者的急性发作减少、生活质量提高，但同时可以导致肺炎的发病风险增加。迄今最大的临床试验发现长期应用皮质激素类药物可导致肺炎发病率增加50%1左右。Ernst等通过一项大样本健康数据库的观察性研究指出 2患者吸入皮质激素治疗能引起因肺炎而住院的发生风险增加约70%。一项Meta分析认为吸入应用皮质激素可使肺炎的发生率增加34%3，但这些研究的结果并不一致1、4；而另一些研究则提示COPD患者应用皮质激素吸入剂后其肺炎的发生风险下降5、6。因此，肺炎发生率的增加似乎仅限于那些每天吸入超过1000ug倍氯米松或等量的其他皮质激素的COPD患者3。尽管这些结果令人振奋，但一些重要因素影响了该Meta分析及其之前Meta分析的可靠性 3、7、8。首先，列入Meta分析的各项临床试验在治疗药物的选择以及疗程等方面的不同可导致结果不一。实际上，Nannini等作者利用随机效应模型纠正存在于研究过程中的异质性后进行的一项Meta分析发现结果并无差异7。其次，先前的Meta分析都未能获得患者原始的特征数据，因此无法充分校正潜在的混杂因素如年龄、肺功能以及其他临床情况。再者，先前的研究将所有的肺炎一概以不良事件记录。但这一研究终点的诊断并不明确，因为许多肺炎的诊断缺乏诊断标准所需的佐证（包括胸片）；此外，大部分事件的发生与居高的发病率和死亡率无关9。相反，因肺炎而住院者均进行了影像学和实验室检查，并与发病率和死亡相关10、11。因此，将因肺炎而住院记录为严重不良事件作为研究的终点可能更为准确且更具临床相关性。为了规避上述不足，我们从7个大型临床试验抽取了病例的原始特征数据以及试验结果，以期评价COPD患者吸入应用布地奈德后是否可以导致肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）发生风险的增加。7个试验以及参与国家/地区的名单：Szafranski et al (2003)1Argentina, Brazil, Denmark, Finland, Italy, Mexico, Poland,Portugal, South Africa, Spain, and UKCalverley et al (2003)13Belgium, Brazil, China, France, Greece, Hungary, Malaysia,Norway, Poland, Portugal, South Africa, Sweden, Taiwan,Thailand, and UKRennard et al (2009)14Bulgaria, Denmark, Germany, Greece, Hungary, Iceland,Mexico, Romania, and USATashkin et al (2008)15Czech Republic, Netherlands, Poland, South Africa, and USABourbeau et al (1998)16CanadaPauwels et al (1999)17Belgium, Denmark, Finland, Italy, Netherlands, Norway,Spain, Sweden, and UKVestbo et al (1999)6Denmark方法：数据来源、搜索方法以及研究的选择US（Ulf Sjoring,） 和AT （Anders Thorn）两位作者通过Medline、EmBase、阿斯利康已发布结果的临床研究的内部数据库以及Planet数据库对以COPD患者为研究对象、治疗组单用布地奈德或合用长效2受体激动剂、对照组采用安慰剂或单用福莫特罗的随机临床试验进行了检索，以“COPD”结合“budesonide”, “Pulmicort”, “budesonide 和 formoterol”、“Symbicort”、“placebo”、“formoterol”、“Oxis”或“Foradil”作为搜索词，不限制语言和出版日期。COPD的定义：临床诊断者、吸烟者或吸烟史大于10包年的既往吸烟者应用支气管扩张剂后FEV1/FVC 0.7者。详细的搜索策略见网页附录PP1-2。因为过短的临床试验期很难排除季节变化等混杂因素对肺炎发病产生的影响，因此随访期均在6个月以上8。我们将7个合适的临床试验6，12-17纳入本Meta分析（详见网页附录P3），共有 30多个国家参与，纳入的患者来自其中的29个国家/地区（详见名单）。阿斯利康临床试验个体病例数据库记录了这些高质量的试验（Jadad评分4分）18并以匿名的方式发送到加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学进行分析。因为仅2个试验历时12个月以上6，17，因此，对肺炎进行初步分析的相关数据作了12个月的右截尾处理。除Vestbo等进行的试验（无“大于10包年吸烟史”这一纳入标准）以外，其余的试验均符合纳入标准 。所有受试者均处于疾病稳定期，入组后被随机安排至各治疗组（双盲）；研究者至少每个3月访视一次。每次访视，研究人员必须对患者报告的肺炎加以确认并以不良事件或严重不良事件的方式记录于临床试验数据库。不良事件和严重不良事件的定义不良事件指经由研究者评判认定的非预期异常情况或已存在异常情况的恶化（不考虑严重与否）。严重不良事件指不良事件导致住院或死亡，或者符合网页附录P4的标准，先前的TORCH1 和UPLIFT19试验（与应用何种药物处理无关）也都采用这些定义。不良事件则应该包括所有的不良事件（不考虑严重与否）。运用既往“不良事件”的定义通过搜索MedDRA (9.0版;网页附录p 5) 确认肺炎病例，大部分报告为“肺炎”或“支气管肺炎” 。我们选择试验开始至结束前15天内发生的不良事件进行分析。选择15天作为截断日期基于以下几个因素：（1）皮质激素的药效持续时间，尤其是对参与促炎和/或抗炎通路的转录因子的调节；（2）免疫抑制药相关的细菌性肺炎的自然病史；（3）存在与既往研究1，3，8作对比分析的意图。对严重不良事件的分析也采用了相同的方法。在整个研究过程中，对治疗后发生的不良事件或严重不良事件资料进行收集的方法并不完全相同，我们都作了相应的记录（详见网页附录PP6-7）。因为本研究是一项敏感度分析，因此我们评价了：（1）研究治疗期间发生的所有不良事件和严重不良事件，剔除研究结束后或患者撤出研究后发生的所有事件；（2）研究者判定的在研究治疗期间以及研究结束后约2月内发生的任何不良事件以及严重不良事件。此外，我们也分析了所有无右截尾（12个月）的肺炎数据。统计分析在初步分析中，我们比较了患者吸入布地奈德或对照药物后肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发病风险。我们对参加试验的所有受试者（无论完成随访与否）都进行了分析（即意向性治疗），未给予布地奈德吸入治疗的患者作为对照组。从入选试验当天开始，到受试者撤出试验、发生肺炎或者研究结束(以出现早者为准)为止都需要随访。 类固醇组以及非类固醇组患者发生肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的时间通过Kaplan-Meier曲线分析，以log-rank法检验。校正潜在混杂变量后，采用Cox相对危险回归法评估吸入布地奈德治疗对肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）发生的影响。混杂变量包括患者的年龄(四分位数)、性别、应用支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比(四分位数)、吸烟状态以及体重指数(四分位数)等基线资料。添加时间-相互作用作为模型的条件，目测检验比例风险的假设成立（p=0.13） 通过单个临床试验对校正模型进行分层，以使风险函数能检验试验间的差异。同时，使模型的校正混杂变量一致，以便进行不良事件和严重不良事件的风险分析。建立Cox回归模型分析这些数据以确定患者发生肺炎（报告为不良事件和严重不良事件）的危险因素。采用2检验分析Szfranski12、Rennard14以及Pauwels17等试验的数据比较各个国家患者发生不良事件和严重不良事件的差异，显著性差异为P0.05（双侧）。所采用的统计软件均为R2.8版。基金提供者的贡献：研究发起人未参与研究的设计、数据的收集、统计以及解释，也未参加报告的撰写。通讯作者拥有全部数据并有权决定是否发表。结果：表1列出受试者（7个试验中心）的基线临床特征以及随访情况。我们分析了7000多个患者（大于5000病例.年暴露）的数据。表2列出用以初步分析的所有受试者的基本数据。受试者平均年龄为61.6（9.7）岁、应用支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比的平均值为45.520.2%。其中22%的受试者（n=1532例患者）处于GOLD分期期（FEV1%30%预计值），52%的受试者（n=3635例患者）处于GOLD分期期（FEV1%30-49%预计值），16%的受试者（n=1148例患者）处于GOLD分期期（FEV1%50-79%预计值），10%的受试者（n=732例患者）处于GOLD分期期（FEV180%预计值），4例患者因FEV1数据丢失无法进行GOLD分期。男性受试者占70%（n=4915例患者），51%（n=3615例患者）在入选研究时都为吸烟者。 在初步分析中，225例（3%）受试者在随访期患有报告为不良事件的肺炎，103（1%）的受试者患有报告为严重不良事件的肺炎（表3）。所有发生严重不良事件的患者都接受住院治疗，所有死亡病例均归因于住院期间发生的肺炎。肺炎的发病风险呈季节性变化，高峰出现在2-4月以及10-12月（详见网页附录P8）。与未发生肺炎的受试者（不良事件或严重不良事件）相比，那些发生肺炎者的年龄稍大（63.29.7岁vs61.59.9岁，p=0.014）、应用支气管扩张剂后的FEV1%预计值更低(43.018.6%预计值vs45.620.3%预计值，p=0.043)。 在初步分析中（表3）以及整个研究期间（网页附录P9），布地奈德组和对照组患者发生肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的风险相似。图1为肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生率对发病时间作图的Kaplan-Meier曲线，各处理组间无显著差异log-rank检验， p=0.94(报告为不良事件)和p=0.61(报告为严重不良事件）。和对照组比较，布地奈德组患者肺炎报告为不良反应（表2A，p=0.71）和作为严重不良反应（表2B，p=0.66）的发生风险相近。3%(51/1880)的轻中度（GOLD分级、期）以及3%（174/5158）的重度COPD患者（GOLD分级、期）患有报告为不良事件的肺炎，并且与COPD的严重性无显著相关（p=0.19）。相反，报告为严重不良事件的肺炎在重度COPD患者的发病率2%（90/5158）明显高于轻中度患者1%( 13/1880)，p=00017。报告为不良事件的肺炎发生例数很多每组11例（1%），处理组间无显著差异。只有2个试验（均在布地奈德组）记录了很多例报告为严重不良事件的肺炎。仅2个变量和肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生明显相关：年龄的增大以及FEV1%预计值的下降（表4；网页附录pp10-11）。 在敏感度分析过程中，我们对报告为不良事件或严重不良事件的肺炎采用了不同定义（网页附录pp6-7），但并不影响结果。在试验的处理阶段，发生报告为不良事件的肺炎的HR为1.01（95%CI0.77-1.33，p=0.92），而发生报告为不良事件的肺炎的HR为0.86（0.57-1.31，p=0.49）。在试验的处理阶段以及试验结束后约2个月，发生报告为不良事件的肺炎的HR为1.06（0.82-1.36，p=0.69），而发生报告为严重不良事件的肺炎的HR为0.87（0.60-1.27，p=0.47）。对照组受试者退出研究的比例高于布地奈德组30%（n=961）vs23 （n=877）。总共有7例患者死于肺炎，其中布地奈德组4例，对照组3例。7个在不同国家进行的临床研究其肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）的发生率可能存在差异，我们对此进行了分析，仅丹麦中心的报告结果明显不一致（报告为不良事件的肺炎的发生率约为其他国家的8倍）。我们分析了有丹麦中心参加的3个多国临床研究发现，与其他参与这些研究（见名单）的国家相比，丹麦中心记录了更多报告为不良事件的肺炎11%（12/108）vs3%（22/704），22%（21/94）vs3%（61/1870），10%（11/109）vs1%（11/1066）。总的来说，丹麦中心发生报告为不良事件的肺炎约为其他国家5倍14%（44/311）vs3%（94/3640）；p0.0001，但是报告为严重不良事件的肺炎的发生率并无显著差异2%（7/311）vs2%（55/3640）；p=0.92。讨论：我们的研究表明单用布地奈德或合用长效2受体激动剂与肺炎（报告为不良事件或严重不良事件）发生率的增加无相关性。校正年龄、基线肺功能以及吸烟状态等潜在混杂因素并不影响与治疗选择以及研究结果相关的总体结果。总的来说，经过历时1年的处理，两组患者肺炎（报告为不良事件）的发生率都比较低(约3%)，与其他已发表的大规模COPD临床试验结果一致(TORCH1 和UPLIFT19)，超过非COPD组患者10倍（例如，在奥美拉唑的临床试验中21其发病率约为0.3%）。 这些结果与Drumm3和Singh8 进行的Meta分析不同：与安慰剂或单用2受体激动剂者相比，吸入应用布地奈德可导致COPD患者发生肺炎（报告为不良事件和严重不良事件）的风险增加。尽管造成这些差异的确切原因目前尚不明确，但以下解释或许能说明一些问题。首先，这两个Meta分析都未获得患者的基线特征资料，无法充分考虑和校正潜在混杂因素。此外，受试者退出比例或者随访期的不一致也未能充分校正。再者，这些Meta分析汇集的所有已发表吸入型皮质激素的随机临床试验，其中与氟替卡松有关的试验所占比例很大，因此难以解释由于类固醇成分不同所造成的差异。所有糖皮质激素都通过结合糖皮质激素受体起作用，但每一种激素都有其独特的药物代谢动力学特点，因此临床作用各异。例如，布地奈德在肺内的清除较氟替卡松快。对于气流严重受限的患者来说，这种差异就能导致中心气道药物颗粒的聚集，并减少外周组织的吸收。30-50%的中重度COPD患者气道长期携菌，局部免疫功能下调有利于细菌的繁殖，而布地奈德可能在此事件发生之前就被清除。其次，布地奈德对肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞接受LPS刺激后产生促炎因子的抑制作用较氟替卡松弱（至少已得到体外实验的证明）。Drummond等3认为肺炎的发生与激素用量相关，减量用药能减少那些需要接受布地奈德治疗的COPD患者肺炎的发生风险。但是，两个应用减量氟替卡松方案（500ug/天替代1000ug/天）的研究却发现肺炎的发生率反而上升。未来的研究应该能阐明吸入应用皮质激素能导致肺炎发生的机制以及剂量和药物代谢动力学的差异如何影响发病风险。尽管氟替卡松的应用与肺炎（报告为不良反应和严重不良反应）的发病相关，但没有研究表明吸入皮质激素是否与肺炎所致的死亡率增加有相关性。与此一致的是，我们也未发现布地奈德组与对照组间存在肺炎导致的死亡风险差异。我们发现两个肺炎（报告作为不良事件和严重不良事件）相关的最主要的临床决定因素是年龄和肺功能的下降，而性别、吸烟状态以及体重指数与之相关性不明显。在丹麦进行的临床试验，报告为不良事件的肺炎的发生率增高，而报告为严重不良事件的肺炎的发生率并未增加。UPLIFT19报告肺炎（报告为不良事件）的发生率在丹麦进行的临床试验是别的国家/地区的3倍（36% vs 12%;阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、捷克共和国、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、爱尔兰、意大利、日本、立陶宛、马来西亚、墨西哥、荷兰、新西兰、挪威、菲律宾、波兰、葡萄牙、俄罗斯、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亚、南非、西班牙 、瑞士、台湾、泰国、土耳其、英国以及美国等国家）。另外两项包括7221名患者28和17862患者29的大型哮喘临床研究也有类似的发现，即丹麦中心的受试者发生作为不良事件的肺炎的发生率是其他国家的4倍103% vs 27% （用药超过 3年者）,28 40% vs 10%（用药超过6个月者）;阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、印度尼西亚、以色列l、意大利、拉脱维亚、马来西亚、马耳他、墨西哥、荷兰、挪威、菲律宾、波兰、葡萄牙、新加坡、斯洛伐克、南非、韩国、西班牙、瑞典、台湾、泰国、土耳其、英国、美国等共29个国家/地区，数据未发表）。这可能归因于丹麦中心（“肺炎”还包括支气管炎）缺乏肺炎特定的定义，低估实验室检查和胸片等客观指标对肺炎诊断的重要性。今后的研究在报告作为不良事件或严重不良事件的肺炎时应考虑语言以及区域等因素。 我们的研究也有不少不足之处。首先，7个研究都没有强调肺炎的检查。他们以不良事件和严重不良事件取代肺炎的定义报告，并且大部分肺炎的诊断达不到临床或影像学诊断标准。因此，基于不良事件诊断的肺炎并不确切。因为归类于需住院或死亡的不良事件，报告为严重不良事件诊断的肺炎则包含有胸片等详细的诊断资料。因此，让我们安心的是接受或未接受布地奈德治疗的COPD患者报告为严重不良事件的肺炎的发生率相似。因为症状相似，COPD急性发作也可能被误诊为肺炎。尽管我们没有评估COPD的急性发作，但单用布地奈德或合用福莫特罗可以减少该事件的发生13。因此，我们坚信误诊对研究结果影响不大。其次，我们发现对照组受试者撤出研究的比例高于布地奈德吸入剂组。为了评估不同撤出率的影响，我们对研究治疗期间和研究治疗后（2个月左右）数据做了敏感度分析。然而，该分析并不影响总体结果，表明受试者撤出率的不一致不会造成初步分析结果的偏倚31。 再者，入选本分析的大部分临床研究历时12个月。正因为如此，过去12个月布地奈德对肺炎发生风险的影响不明确。而氟替卡松的临床试验发现肺炎的发生风险在6个月的随访期内即可得以证实，提示肺炎的发生征兆可在1年内检见26。我们的研究表明COPD患者布地奈德吸入治疗1年与肺炎的发生风险无显著相关，因此，在此类患者临床应用布地奈德是安全的。 布地奈德吸 病例数 年龄 男性 吸烟者 FEV1 FEV1 肺炎 随访时 总暴露时入剂量(ug/天) (年) (L) (%预计值) 间(天) 间（病例年）除非特别标注，数据以数值（%）或均数（）表示。连续变量计算试验个体病例数据的算术平均，FEV1第1秒用力呼气容积，NA不存在，*应用支气管扩张剂后的测定值，分析中截至365天，患者人数乘以治疗时间（年）表1 受试者基础特征以及随访情况 吸入布地奈德 对照（安慰剂或福莫特罗）患者年龄 3801 3241男性 2641（69%） 2273（70%）体重指数（kg/m2） 26（5） 26（5）吸烟者 1917（50%） 1700（52%）应用支气管扩张剂后FEV1(%预计值) 45%（20） 46%（21）随访（天） 254（235） 240（218）总暴露时间（人.年）* 2817 2397除非特别标注，数据以数值（%）或均数（）表示。连续变量计算试验个体病例数据的算术平均，FEV1第1秒用力呼气容积，*患者人数乘以治疗时间（年）。表2 初步分析涉及的参数 不良事件 严重不良事件 暴露持续时间（人.年） 布地奈德吸入组 对照组 布地奈德吸入组 对照组 布地奈德吸入组 对照组 布地奈德吸入组 对照组 合计 3801 3241 122（3%） 103（3%） 53（1%） 50（2%） 2817 3397除非特别标注，数据以数值（%）表示。表3 以不良事件或严重不良事件发生的肺炎图1 Kaplan-Meier曲线分析COPD患者吸入布地奈德和对照药物发生肺炎（A不良事件，B严重不良事件）的风险评估。A 风险系数（95%置信区间）吸入对照药物治疗 吸入布地奈德治疗B 风险系数（95%置信区间）吸入对照药物治疗 吸入布地奈德治疗图2 经校正的肺炎（不良事件或严重不良事件）发生风险 不良事件 p值 严重不良事件 p值年龄 1.01(1.00-1.03) 0.070 1.04(1.02-1.07) 0.001男性 0.79(0.60-1.05) 0.11 0.73(0.48-1.12) 0.15吸烟者 0.97(0.83-1.14) 0.72 0.86(0.68-1.10) 0.24体重指数(kg/m2) 0.98(0.96-1.01) 0.24 1.00(0.96-1.04) 0.94FEV1(%预计值)* 0.98(0.97-0.99) 0.005 0.97(0.95-0.99) 0.0005除非特别标注，数据指风险系数（95%置信区间），并经由以下因素校正：患者的年龄、性别、吸烟状态、体重指数以及FEV1占预计值的百分比。FEV1第1秒用力呼气容积。*每增加1个单位。表4：肺炎（不良事件或严重不良事件）发生的校正危险因素作者的贡献程度：DDS是主持该研究的主要研究者，该研究的资助基金也由其申请获得。所有作者都参与该研究的设计以及报告的书写和审阅。阿斯利康公司为DDS.XZ所作的初步数据分析以及DDS、FR、OMAC以及SIR的进一步数据分析提供了完整的数据。所有作者都认同该研究报告的数据。DDS对报告的准确性和完整性负责。所有作者都阅读并核准报告的最后版本。利益冲突声明：DDS接受了由吸入型皮质激素制造商阿斯利康和葛兰素史克公司提供的演讲费、顾问费以及研究基金。DT接受了由阿斯利康公司提供的演讲费和咨询费以及由葛兰素史克公司提供的基金资助。FR、US以及AT是阿斯利康公司的雇员并拥有该公司的股份。PMAC接受了阿斯利康、葛兰素史克、奈科明制药以及勃林格殷格翰等公司为研究发起者提供的咨询费以及参加各种会议报告所需的部分或全部费用，并接了由葛兰素史克、奈科明制药以及勃林格殷格翰等公司等公司提供的研究基金。SIR接受了Almirall、阿尔塔纳、安斯泰来、阿斯利康、Biomarck、Centocor、葛兰素史克、IFSH、Lorrillard、Mpex、 Nabi、Novartis、 Pfi zer、Philip Morris、 Reynolds、Roche、 Schering-Plough、Talecris以及 Wyeth等公司提供的研究基金以及Abbott、Adams、 Almirall、 Altana、Aradigm、AstraZeneca、Bend、Biolipox、 Centocor、Critical Therapeutics、Dey、Forest、 GlaxoSmithKline、ICOS、 Johnson &Johnson、Novartis、Nycomed、 Ono Pharma、Paragenix、Pfi zer、Pulmatrix、Roche、 Sankyo、Sanofi 、Schering-Plough、Theravance、United BioSource以及Uptake Medical等公司提供的顾问费和咨询费以及AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Otsuka, Pfi zer,等公司提供的演讲费；SOMA. XZ声明无利益冲突。1 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al; TORCH investigators. Salmeterol and fl uticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 77589.2 Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 16266.3 Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructivepulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAM 2008; 300: 240716.4 Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fl uticasone propionate ortiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1926.5 Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. 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