十二指肠胃返流性胃炎与胃癌.doc

十二指肠胃返流性胃炎与胃癌摘要：十二指肠返流性胃炎又称为胆汁或碱性返流性胃炎或胃黏膜反应，多见于胃和（或）胆囊切除术后或因幽门功能不全而致胃十二指肠液返流的胃炎患者。临床表现可为连续的中上腹的烧灼样疼痛，且服用制酸剂不能缓解，常由于进食或者躺姿而加重，以及胆汁性的呕吐，恶心。目前明确的组织学特征，包括胃小凹的增生,固有膜充血、水肿,极小量的急性和慢性炎症细胞1。先前的很多研究都运用了基于组织形态学的胆汁返流指数来评价胆汁返流的程度1,2。胆汁损伤胃黏膜致化学性胃炎，以黏膜水肿和肠化生最显著1。研究发现与胆汁返流成正相关最显著的组织学表现为肠化生2，而胃内的型（不完全）肠化生是胃癌发生的高危因素。本文就以上各点具体展开论述。关键词：十二指肠胃返流性胃炎，胆汁返流性胃炎，肠化生，胃癌目前返流性胃炎可分为以下几种类型：（一）胃手术后的返流性胃炎：其定义为过度的上段小肠内容物返流入由于消化性溃疡行手术后的残胃所致一种特殊的胃切除术后症状，即碱性返流性胃炎。在胃切除术和胃空肠吻合术后发生率约为5%-15%。胃部分切除术和手术使幽门括约肌功能丧失，致碱性胆汁、胰液和肠液返流至胃内，损伤胃黏膜，引起炎症、糜烂和出血。胃黏膜受损涉及以下因素：.胆汁中的胆酸溶解黏膜上皮细胞的脂质成分，黏膜屏障受损，H+逆弥散；.胆汁中的卵磷脂可为胰液中的磷酸脂酶A所水解而转化为溶血卵磷脂，返流入胃，促使H+透过胃黏膜屏障，起损伤作用；.胃窦部切除者胃泌素分泌减低，已知胃泌素除刺激壁细胞分泌胃酸外，还可以刺激胃黏膜细胞增殖，促使胃腺体中DNA和RNA的合成及强固胃黏膜屏障，因此胃窦部切除后胃黏膜易受损害及萎缩倾向，使胃的防卫能力减低，胃黏膜屏障受破坏，有利于H+反弥散而引起胃炎；胃排空延迟，返流液残留胃内，PH增高而有利于细菌生长和胆盐对黏膜的损害。通过实验，发现当分泌酸性消化液的黏膜慢性暴露于那些返流物中，它会随时间如预计的那样发展，绒毛样小凹增生，腺体囊化，固有层水肿，黏膜毛细血管充血，所有的都与极少的炎症细胞浸润有关系3。最近的临床研究显示：这些形态特征明显多见于那些胃切除术后患者，且他们有高的空腹胆汁酸浓度和高的胃内PH4。同时也显示，行Roux肢手术后，返流量减少时，这一特殊胃炎的严重程度潜在地减轻了5。（二）胆道手术后的返流性胃炎：Kellosalo等研究过胆道手术对于十二指肠胃返流和胃黏膜的影响6。在胆石症患者，胆囊切除术或者胆囊开窗术后患者与健康对照组（排除了胃十二指肠、胆胰疾患的人群）间进行比较，来评价胆道的改变对于胃环境的影响。内镜下的胆汁返流经常在胆石症患者（67%）和胆囊切除术后的患者（89%）中发现。一般而言胆石症患者胆囊的排空不够完全，胆囊切除术引起胃胆汁酸浓度更进一步的提高。实验显示胃的胆汁酸浓度在胆石症患者组及胆囊切除术后患者组比对照组高，在胆囊开窗术患者组中最高。同时也证实：行损伤了Oddis括约肌功能的手术后，患者胃内的平均胆汁酸浓度比单纯胆囊切除术患者的高。胆囊切除术后升高的是空腹胆汁返流而不是饭后胆汁返流。在胆囊切除术患者组中胃液的PH值更偏碱性。内镜发现与胃内胆汁酸浓度最显著相关的是红斑样全胃炎。就象胆汁的返流，在胆石症患者和胆道手术后的患者中，内镜下发现胃黏膜的充血是很正常的。溶血卵磷脂浓度一般较低、在各组间没有差异，同位素显像法测定返流在各组间也没有差异。HP的感染率在各组间都相似，且不受返流程度的影响，但Hp感染与活动性全胃炎的关系最为密切。（三）非胃或胆道手术者的返流性胃炎：胃行外科手术后患者的胃活检的标本常常显示胃小凹的增生，水肿，血管扩张，充血，小量的炎症细胞的浸润，作为肠胃返流的结果。这些组织学特征，并不限于手术后的胃，大约可以在15%未手术无溃疡的消化不良患者中看到相似的改变7。早先Houghton 等提出，在人群中，空腹胃内胆汁酸的测定是显示胆汁返流精确的代表8。所以，Sobala等7为了研究这些组织学改变与胆汁返流及其他潜在的胃刺激物的关系，测定空腹胃内总的胆汁酸浓度，并对症状行调查问卷，确定患者的吸烟情况，非甾体类消炎药的服用史，以及饮酒史7。结果显示胆汁返流组的消化性溃疡和NSAID的使用显著的增多，但是胆汁酸的浓度并不增加。而吸烟和饮酒情况似乎与胆汁返流性胃炎的关系不大。所以，这种组织学症象实际上可能是胃黏膜对于各种胃内刺激物的非特异性反应，胆汁只是其中一种。所以他们提出了化学性胃炎这一概念，是指由于胆汁、NSAIDs、或其他因素造成的胃炎。进而，有人研究显示NSAIDs引起表面上皮细胞的再生和血管充血，也有显示产生上皮的萎缩9。Sobalad等发现返流性胃炎有较高的胃溃疡发生率，然而，研究支持这是不同的病理机制。胃十二指肠溃疡的联系显示对于返流性胃炎和消化性溃疡病有共同的致病因子。一些胃窦返流性胃炎的病例可能继发于十二指肠溃疡，主要因为十二指肠溃疡可导致幽门十二指肠疤痕形成，且易于肠胃的胆汁返流。胆汁返流性胃炎可能替代原先的十二指肠溃疡病，胃窦Hp感染相关的慢性胃炎。Sobala等研究确信，Hp与胆汁返流性胃炎的组织学症象呈强负相关性。然而，Chebib等研究显示肠胃返流阳性的患者，其Hp感染率常较高（P 0.01）。但是，Hp阳性与Hp阴性患者间的肠胃返流价值没有显著的差异（P10分作为反流性胃炎的指标。在胃内胆汁酸浓度较高的病例中，高的得分较多见。然而，后来认为，许多高的RGS的病例并没有明显的胆汁返流的证据；一部分有服用甾体类非消炎药史，一些有大量酒精摄入，在许多的病例中没有明显的原因。所以，有人寻找了一种更为精确的反映胆汁返流的指标：胆汁返流指数（BRI）2。它通过逐步回归分析得到，主要分析RGS的组织学分级和接受胃胆汁酸水平测定患者的胃活检标本中肠化生IM和Hp的感染。BRI包括(7*Oed)+(3*IM)+(4*CI)-(6*HP)是显示胃胆汁酸浓度升高的较为可靠的指标。指数14表示胆酸水平1.00MMOL/L（生理返流的上限）的灵敏度为70%，特异性为85%。也有人仅研究Hp阴性的病例，使用原始的数据来检验在阴性病例中BRI的指示价值1。在例Hp阴性的病例中，BRI大于表示胆汁酸浓度1mmol/l的敏感度是，特异性是。目前Hp感染对于BRI是一项负性的影响，在特定的临床组中得到的价值将受那些组中Hp感染发生率的影响。另外，Hp感染的程度和Hp阳性患者胃窦部的慢性炎症将受质子泵抑制剂的治疗的影响10。以上两种基于组织形态学的指标，对于十二指肠胃返流的测定是间接的，带有主观性。近年来出现了一种更为可靠和标准的检测方法，一种有效的24小时胆红素浓度的监测系统，胆红素是碱性返流的间接的指标，Bilitec 2000是非固定的记录逆向的胃十二指肠返流的最符合生理的技术。它使得客观地诊断碱性返流性胃炎成为可能。十二指肠胃胆汁返流与胃黏膜病变之间的联系一个世纪以来，十二指肠胃返流已经被认为是引起原发或继发碱性胃炎的主要原因。首先，它发生在早先没有手术的患者，其次，那些经历了胃，十二指肠，胆囊，胆道手术的患者。许多临床和实验研究报道揭示了胰酶，胆汁酸和它们的衍生物对胃黏膜的破坏作用，导致非特异的组织学损伤。同时观察到，十二指肠胃返流在胃炎及其他一些胃肠道疾病（胃溃疡，返流性食管炎，进展期的化生，食管癌及胃癌）的致病过程中起了关键的作用。Sobala等人通过一项对350位患者空腹胃液胆汁酸的测定及胃窦或胃前的活检标本切片的回顾性研究来显示十二指肠胃胆汁返流与胃黏膜病变之间的联系2。在这些患者中66人以前经受过手术，术中幽门括约肌不是被通过就是切开了。切片由一位不知道胆汁返流结果和临床状况的病理学家检查。下面的8种形态被注明和分级：慢性炎症细胞浸润;多形核活化（中性粒细胞多形浸润）；腺体萎缩；肠化生；胃小凹增生；固有层水肿；血管扩张或者充血；Hp菌落的密度。每一形态平等地按正常、微小、中等、严重的程度给予0、1、2、3数字分。前4种形态和Hp菌落的密度,用最近悉尼系统推荐的胃炎分级相类似的方法进行分级。另外的形态被分级使得返流得分能够被计算。这个得分代表了胃小凹增生；固有层水肿；血管扩张或者充血分级的总和，慢性炎症和活动期的分级加起来是6。所以，最小得分是0，最大得分是15。一般将得分大于10看作为胆汁返流性胃炎的指示。同时Sobala等用逻辑回归衍生出新的胆汁返流指数，BRI=7*固有层水肿+3*肠化生+4*慢性炎症-6*HP。底线为14。一般把胆汁酸浓度大于1.00mmol/l作为正常值的上限。根据先前的手术，年龄，Hp的状态，进一步分析胆汁酸浓度和慢性炎症，活动期，萎缩期，肠化生，胃小凹增生，固有层水肿，血管充血的组织学得分间的相关性用非零相关性的Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验。结果显示胃小凹的增生，慢性胃炎，固有层水肿，腺体的萎缩程度有明显的正相关性。肠化生的正相关性尤为显著。胆汁返流和肠化生间的联系先前就有报道，但通常只是手术后胃的研究8。后来Sobala等又提出建议，认为胆汁返流也是非手术胃肠化生产生的一个因素。这一联系的机制值得探讨。当前的占优势的理论是肠化生是一种癌前的状态，是在低的胃酸的状态下暴露于诱导有机体突变物的结果12。可以确实地讨论此类诱突变物可能包含在肠胃返流物中，或是由此组成。然而，在肠化生和胆汁返流的病例中尚没有发现升高的亚硝酸化合物的浓度。一项可参考的假设是，肠化生是由于麋烂或溃疡后上皮再生过程中异常的分化造成的。有一些证据支持这项观点。在试验动物身上，胆汁暴露在酸性环境中导致麋烂，虽然在人类还没有显示。肠化生在胃黏膜麋烂修复的再生过程中发生，这在胃溃疡的上皮再生过程中很普遍，通常随时间可以逆转13。当Hp相关的慢性胃炎的损伤重复的发生，肠化生变得更加的广泛和持久。相一致的观点是肠化生是胃黏膜防止反复胆汁返流损伤的一种防御反应，同样的，当十二指肠暴露在高酸负荷中，产生胃黏膜化生11，食管下端由于酸的返流而出现胃型上皮。这一肠化生发生的假设不同于Correa所提出的12，它值得进一步的研究。Nakamura等研究显示肠化生与胃中升高的PH，总胆酸度及吸烟有显著的关系14。Dixon等使用逻辑回归对贲门肠化生和年龄，性别，临床组，Hp的状态，增高的BRI（14），以及贲门部炎症间的关系进行评价，结果显示：高龄，男性，慢性炎症，高的BRI与贲门肠化生有明显独立的关系20。进一步表明了胆汁返流与肠化生之间的密切关联。肠化生与胃癌肠型（IGCA）和弥漫型(DGCA)胃腺癌是显微镜下两大主要的亚型, DGCA的病理机制和形态发生还不清楚，但是IGCA的形态发生，包括可以确认的癌前状态，如萎缩性胃体炎，肠化生，以及可以确认的癌前病变（腺瘤，不典型增生）。它的癌前损伤显示从成熟的肠上皮（肠化生）到明显的癌肿的形态发生步骤21。胃的肠化生是胃癌的Correas交错的中间步奏，通常作为恶变前的损伤。流行病学研究显示肠化生的患者与进展的胃癌有100%的高危因素。肠化生的亚型，不完全性肠化生或叫型肠化生有更高的潜在的恶性15。肠化生的地理分布可能也有预兆性价值，研究显示胃小弯侧广泛或者局灶的不完全肠化生是胃癌的高危因素16。某些基因和外部因素的改变在将转变为胃癌的肠化生中显示，Yamagata等研究显示，环氧酶-2在肠型胃癌及肠化生的患者中明显的高表达17。这些发现显示基因的改变发生于胃癌多步发生的早期。不象Barretts食管和结肠息肉有很明确的监视指标，胃的肠化生没有被广为接受的监视程序。每年的监视程序可能允许早期发现胃癌，这样可以提高存活率。Hp的治疗可以使肠化生逆转或者减少并发胃癌的危险仍然是不确定的。需要进一步长期的随访对照研究来解决这一争论。化学药物预防剂，环氧酶-2抑制剂的作用应该进一步被研究。近年研究显示十二指肠胃返流与残胃癌之间的关系，远期的胃切除术后患者的十二指肠返流液确实有致癌的潜能，并且暗示促肿瘤活性主要说明胃切除术后患者高的胃癌发生率22。同时显示由于良性疾病而处于残胃癌高危的人群显著的降低了，由于恶性疾病而手术所致的残胃癌的发生率增高了。恶性疾病后十二指肠胃返流对残胃的影响可能不同于良性疾病所致对于残胃的影响。需要进一步的临床研究阐明残胃癌的致病因素23。参考文献1.MF Dixon,P M Neville,N P Mapstone,et al. 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