肺癌、肝癌的靶向治疗药物.docx

最新的抽样数据调查，国家恶性肿瘤发病率接近300/10万，随着国内工业化发展、环境污染，生活方式的改变，几十年间国内肿瘤发病率持续上升，肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等高发恶性肿瘤威胁着人类的健康，对经济及社会造成巨大的影响。从1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤的治疗以来，全世界已经投入肿瘤研究的总经费超过2000亿美元，发表论文超过200万 篇。正如1976年诺贝尔奖金获得者Herol Varmus所说：“30年内，人类已从几乎对肿瘤成因全然无知到积累了大量知识。”我国肿瘤界权威孙燕院士指出，近几年肿瘤治疗临床的最大亮点个体化治 疗的崛起，比如乳腺癌的曲妥珠单抗、帕托珠单抗、结直肠癌的帕尼单抗，黑色素瘤的Ipilimumab，小分子激酶抑制剂等。自1997年首个靶向治疗药物获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市以来，其已经迅速发展已成为应用于多种肿瘤治疗的新武器。本文在2013个体化用药前沿研讨会即将召开之际，引用肿瘤界知名教授的最新成果及观点对我国多发性肿瘤分子靶向治疗进展进行回顾及小结。肝癌多分子通路异常，艰难中突破，肝癌发生、发展相关分子机制理解将促进肝癌临床治疗发展及进步，建议重视早期诊断。肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝 癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。在研的肝癌靶向治疗药物也在寻找更多治疗证据，在研小分子靶向药物安卓健（Antroquinonol）,以其良好的安全性及有效性得到业界关注。我国自主研制的美妥昔单抗也给肝癌靶向治疗带来了新选择。肺癌从EGFR到VEGF、ALK基因，关键驱动基因，引领靶向治疗。1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向 EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于 2011年用于临床。以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺 外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK阳性晚期 或转移性非小细胞肺癌的治疗。吴一龙教授最早提出了中国肺癌患者的基因变异特点，最早和国际同行联合开展临床研究，吴一龙教授2013 Best of ASCO会议上 接受媒体采访时指出：肺癌个体化治疗中其中一个很重要的进展就是发现特异性靶点，根据这些特异性靶点进行针对性治疗。其中，最成功的例子之一为表皮生长因 子受体（EGFR）突变。但现在中国EGFR突变检测并不十分受关注，近期进行的一项调查显示一线治疗中能够接受EGF突变检测的患者仅占50%，二线治 疗中检测率更低（指南也并未推荐）。造成这种情况的原因在于EGFR突变的检测并非是伴随着相关药物的问世而同时产生的，而是在药物使用过程中才发现存在 EGFR突变，后来才补充进行EGFR突变检测，这导致很多已经养成习惯的医生不愿进行EGFR突变检测。此外，过去找到一些临床规律，比如不吸烟的女性腺癌突变率较高，因此也有很多医生愿意根据这个特点来选择患者的治疗方法。从目前的观点来看，利用临 床特点来选择患者的方法其实对患者是不利的。如果医生选择不吸烟女性腺癌患者使用靶向药物，有60%的几率可能选对了药物，40%的几率选择错误。目前这 个检测并非高不可攀，很多医院的病理科利用试剂盒就可以很容易检测。而对于没有EGFR突变的患者，如果使用针对EGFR突变的药物，不仅没有益处，反而 有害。因此，吴一龙主张尽量使用EGFR突变检测，而避免利用临床特点来进行选择患者。在2013年11月27-28日上海召开的个体化用药前沿研讨会上，陆舜教授将详细报告“肺癌驱动基因指导下的肺癌个体化治疗”， 随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的 新思路。现在处于肺癌靶标检测和靶向治疗如火如荼的时代，通过开发靶向癌症特异突变基因的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大 的变革。目前已知的具有显着分子特征的标志有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变和ROS1突变等。然而，在许多肺癌患者 中仍然没有鉴定出致癌驱动基因。因此，发现新的可利用的驱动基因一直是行业研究的热点。陆舜教授将主要结合对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展 作介绍。周彩存教授将报告非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新进展，主要内容摘要如下：如何监测晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗疗效，表皮生长因子受体-酪氨 酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变患者的疗效已经得到了多个III临床研究的确认，不管是2010年IPASS研究、2012年中国 大陆的OPTIMAL研究、还是日本的WJTOG 3405研究数据均表明，一线接受EGFR-TKI的EGFR(+)患者的PFS明显提高，均能提高至9月以上。但是，由于EGFR-TKI的作用机制与 化疗药物不同，因此可能出现以下的情况；早期肿瘤大小改变不显着，虽然体积没有很大变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少；有时肿瘤肿胀、出血、坏 死，甚至可能表现为肿瘤体积暂时性增大；某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展；肿瘤变成不规则形状或与周围组织分界不清。这些状况的出现将会干扰 临床常用的RECIST评估的准确性。目前有研究显示，易瑞沙服药前和服用7日后采用PET-CT进行检测，可获得比RECIST更佳的评估水