抑制剂一种治疗2型糖尿病的新手段.doc

DPP-4抑制剂：一种治疗2型糖尿病的新手段王福生1 任晓2 张雪莲2（ 1.河北师范大学生命科学学院， 河北 石家庄 050016 2.华北制药集团新药研发公司， 河北 石家庄 050016） 摘要：目的 综述DPP-4抑制剂类药物的最新研究概况。方法 根据近年来国内外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果 目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂在T2DM治疗方面，可以有效地促进胰岛素的分泌，降低HbA1C水平，而且造成低血糖的风险低 无肠胃副作用，具有较好的安全性和耐受性。目前此类药物Vildagliptin和Sitagliptin已经上市，另外还有几十种正处于不同的研发阶段。结论 DPP-4抑制剂是一种很有前途的T2DM新的治疗手段。关键词：DPP-4抑制剂；GLP-1；肠促胰岛素；2型糖尿病 近年来糖尿病患病率迅速上升。以T2DM（2型糖尿病，占糖尿病的90%-95%）为例，2003年全球的患病人数为1.94亿，预计到2025年这个数字将翻一番1。并且各种严重的并发症更是增加了糖尿病的发病率，死亡率和治疗费用。糖尿病在全球范围内的迅速蔓延给公共卫生事业带来了严峻的挑战。在过去二十年间，尽管推出了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但在全球范围T2DM还是没有得到有效的控制。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）指出，尽管T2DM患者在确诊后控制饮食，服用磺脲类药物、二甲双胍药物或胰岛素进行治疗，但胰岛 细胞功能仍会继续恶化，这使得日后血糖仍会逐渐地失去控制，进而需要增加更多、更强烈的联合用药并最终使用胰岛素2。因此，就需要一种更新、更有效的治疗方法，来防止或延缓T2DM (2型糖尿病)的发生，及阻止细胞功能衰退。DPP-4抑制剂作为一种新型有效治疗T2DM的手段，正逐渐的被人们所关注。1. DPP-4抑制剂与2型糖尿病1.1 DPP-4与肠促胰岛素GLP-1 (类胰升糖素肽-1)和GIP (葡萄糖依赖促胰岛素多肽)是由肠腺细胞在摄入养分时分泌的激素。它们作为两种最重要的肠促胰岛素，是胰岛素分泌和血糖稳定的关键调节因子3,4。肠促胰岛素可以有效地增强胰岛素分泌，维持餐后血糖的正常水平。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐后肝脏的葡萄糖产出。肠促胰岛素还具有以下功能：抑制食欲，延缓胃排空，加快细胞增殖和阻止其凋亡，同时也有助于维持血糖浓度和胰岛健康4-6。但是，由于组织中普遍存在着DPP-4 (二肽酰肽酶4)，使得GLP-1和GIP会被迅速的降解，丧失生物学活性，进而无法促进胰岛素的分泌。在DPP-4的作用下，处于循环中的GLP-1的半衰期只有1-2分钟，而GIP的半衰期也只有大约7-8分钟7,8。要想使用外源性GLP-1对 T2DM 进行有效的治疗，就需要持续或多次注射9,10，这对有一些患者来说是十分困难的。可见使用外源性GLP-1的治疗效果是有限的。因此要想利用肠促胰岛素这一靶点来治疗T2DM，除了开发能防止DPP-4降解的肠促胰岛素类似物以外，还可以通过研制DPP-4的抑制剂来消除DPP-4对肠促胰岛素的降解，从而间接调节胰岛素的分泌，最终达到治疗T2DM的目的。1.2 DPP- 4抑制剂在血糖控制方面的作用在动物体内的研究表明使用DPP-4抑制剂能有效地改善糖耐量及增加胰岛素分泌 11。DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1和GIP的生理活性的持续时间，进而达到稳定血糖的目的。由于GLP-1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-4抑制剂造成低血糖的风险是很低的。此外，由于DPP-4抑制剂是通过间接地增强GLP- 1和GIP生理活性来起作用，这一点与典型肠促胰岛素类似物不同，因此不会引起胃肠道的不良反应。同时许多试验都表明，DPP-4抑制剂不但可以改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而且还能增加细胞数量和功能，更重要的是它还可以改善和细胞的比例，促进细胞再生和减少其凋亡12。2. DPP-4抑制剂的药物研究 最早考查DPP-4抑制剂的临床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，临床试验中93名T2DM患者每天口服两到三次NVPDPP728（早期DPP-4抑制剂），连续服用四个星期，结果其用餐时血糖的波动值有所降低，并且HbA1C（糖化血红蛋白）水平下降了0.6 %13。随后，长效的DPP-4抑制剂被开发出来，并在二期和三期临床试验中经过了多方面的评价。下面以新上市的两种DPP-4抑制剂Vildagiptin和Sitagliptin为例，说明DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的作用, 它们的化学结构见图1。 图 1 DPP-4 抑制剂Vildagliptin和Sitagliptin的结构式Fig 1 Structures of DDP-4 inhibitors : Vildagliptin and Sitagliptin2.1 VildagliptinVildagliptin是一种有效的，可逆竞争性的DPP-4抑制剂14。与肽酶相比Vildagliptin对DPP-4的抑制作用具有高度的特异性。口服Vildagliptin可以迅速并几乎完全地被吸收，在30-60分钟之内可抑制血浆中90 %以上的DPP- 4活性。服药12小时以后， 体内DPP-4的活性仍然明显的被抑制（抑制率 90 ）15。在早期的研究中，对首次用药的T2DM患者，使用Vildagliptin，以每天100 mg剂量进行为期四周的治疗，其空腹和餐后血糖水平和HbA1C水平都有所降低。使用Vildagliptin治疗的患者，在进行标准的混合膳食时，其体内活跃的GLP-1水平是平时的2倍并且胰高血糖素的水平明显的降低，胰岛素分泌也有所增加。进一步的研究表明，单一使用Vildagliptin治疗四周，可以改善细胞功能16。在为期52周的Vildagliptin和二甲双胍单一疗法对比研究中，每天服用Vildagliptin两次，每次50mg，HbA1C水平相对于平均值8.7%下降了1.0 ；而每天服用二甲双胍两次，每次1000mg，HbA1C水平下降了1.4 17。在与其他药物联合治疗时，Vildagliptin在对HbA1C的控制方面也显示出了较好的效果：在12周对已使用二甲双胍治疗的107名患者进行二期试验中，每天再服用Vildagliptin50毫克，HbA1C水平从平均基线7.7下降了0.6 。在另一项试验中，每天服用100mg Vildagliptin和30mg匹格列酮， HbA1c平均基线大约为10%(n =54)患者， HbA1C水平下降了2.8%18。2.2 SitagliptinSitagliptin也是一种有效的、高度特异性的DPP-4的抑制剂。同Vildagliptin一样，Sitagliptin口服后能被很好的吸收，并快速地抑制血浆中DPP-4的活性19。在对非糖尿病人进行的为期四周的研究中，每天服用Sitagliptin两次，每次200mg，其活跃的GLP-1的水平提高了2.7倍。并且在进行口服葡萄糖耐受的测试中（OGTT）其葡萄糖偏差降低了35%19。对T2DM患者给药Sitagliptin 每天25mg或200mg，其血浆中80%以上的DPP-4被抑制，而且GLP-1和GIP的活性水平在OGTT中增加了两倍或更高20。Sitagliptin 作为单一疗法的二期临床试验中，每天给药一次，每次25mg，50mg或100mg的T2DM患者，同每天两次给药，每次50mg的患者，他们HbA1C水平与服用安慰剂的对照组相比都有明显的降低21。在三期临床中也得到了相同的结果，并且与Vildagliptin的相似，Sitagliptin对于HbA1C的基线水平比较高的患者效果更为显著。Sitagliptin在与二甲双胍和吡格列酮联用时，也显著降低了HbA1C水平22。2.3 其它在研的药物除了Vildagliptin和Sitagliptin以外，目前仍有许多DPP-4抑制剂类药物在研，见表1。BI-1356， Saxagliptin和Saxagliptin+metformin目前都已通过了二期临床，正在进行三期临床实验； AMG-222， melogliptin和R-1759正处于二期临床阶段。这其中已有一些药物表现出对T2DM具有较好的治疗效果，其中一些药物除了具有抗T2DM活性以外，同时还具有其他的一些功效，如：YSCMA还有具有抗癌活性，SYR-619具有降血脂作用。这些针对DPP-4为靶点的药物，都有望在T2DM治疗方面取得新的突破。2.4 DPP-4抑制剂疗法的安全性和耐受性三期临床中，通过对上千名患者超过52周的观察，Vildagliptin和Sitagliptin都显示出了很好的安全性和耐受性，出现低血糖的几率的与服用二甲双胍17和罗格列酮相当，而比磺脲类和胰岛素类药物小得多23。在使用Vildagliptin和Sitagliptin治疗至52周时，患者体重依然适中，且无水肿现象。与Exenatide和其他肠促胰岛素类似物不同24，DPP-4抑制剂未显示出对胃肠方面有副作用（包括恶心，呕吐和腹痛）；服用Vildagliptin出现副作用的几率与服用安慰剂相当，较服用甲福明要低得多18。3. 展望 DPP-4 抑制剂作为T2DM一种新型的治疗手段，无需注射，且具有肠促胰岛素类似物类药物大多数的优点：可增强胰岛素分泌并降低胰高血糖素的释放，有效地降低HbA1C水平，造成低血糖的风险低。目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂类药物与现有口服降糖药及exenatide的疗效相当，但不会出现恶心呕吐等肠胃方面的副作用，且耐受性良好。而且DPP-4抑制剂对于HbA1C基线水平较高的T2DM患者降血糖效果更为突出。尽管Vildagliptin和Sitagliptin在临床试验中表现出相当多的优势，但DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的地位还未确定，其能否作为单一疗法或联合疗法进行T2DM的治疗，还需要长期临床试验数据来证明。而且，它可以促进细胞再生和抑制细胞凋亡这一结论只在动物试验中得到证实，其对人细胞的潜在作用还只是推测，是否其在人体内也有相似的作用，是否像所报道那样具有临床相关性，还需要进一步的研究来证明。如果这一点被证实，DPP-4抑制剂类药物将在T2DM治疗方面上取得历史性的突破。表1 目前处于不同研究阶段的DPP-4抑制剂Tab 1 The DPP-4 inhibitors in different stages of study at present World StatusOriginatorGeneric NameAny Therapy DescriptionPreclinicalAbbottABT-341AntidiabeticArisaph PharmaceuticalsARI-2243AntidiabeticDara BioscienceDB-040AntidiabeticDong-ADA-1229AntidiabeticEli LillyLY-2463665AntidiabeticHanALL PharmaceuticalDPP- inhibitors,HanAllAntidiabetic Anorectic/AntiobesityKeyNeurotekDPIV/APN inhibitors,KeyNeuroAnti-inflammatory Metabolic and enzyme disordersMerck &CoDPP inhib,Merck &Co-2AntidiabeticOrchid PharmaceuticalsDPP inhibitors, BexelAntidiabeticSanthera PharmaceuticalsSNT-189546AntidiabeticServierS-40755AntidiabeticTorrent PharmaceuticalsTRC-8XXXAntidiabeticYs TherapeuticsYSCMAMonoclonal antibodyHumanize,Anticancer,PhaseClinicalAbbottABT-279AntidiabeticTrialDanippon SumitomoPharmaDSP-7238AntidiabeticLG Life SciencesLC-15-0044AntidiabeticSanwa KagakuSK-0403AntidiabeticKenkyushoTakedaTAK-100AntidiabeticPhaseClinicalAmgenAMG-222AntidiabeticTrialGlenmarkMelogliptinAntidiabeticHoffmann-La RocheR-1579AntidiabeticKyorinKRP-104AntidiabeticMitsubishi TanabeMP-513AntidiabeticPharmaTA-6666AntidiabeticPfizerPF-734200AntidiabeticPhenomixPHX-1149AntidiabeticTakedaSYR-472AntidiabeticSYR-619Anorectic/AntiobesityHypolipaemic/AntiatherosclerosiREFERENCE1 International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas 2003.Available. Accessed March 17,20062 UK Prospective Diabetes Study Group. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease: UKPDS 16.Diabetes 1995;44:1249-583 Orskov C, Holst JJ, Knuhtsen S, et al. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2,predicted Of the glucagons gene, are secreted separately from pig small intestine but not pancreas.Endocrinology 1986;119:1467-754 Mojsov S,Weir GC,Habener JF.Insulinotropin:glucagons-like peptide (7-37) co-encoded in the glucagons gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas.J Clin Invest1987;2:616-195 Fridolf T,Bottcher G,Sundler F,Ahren B.GLP-1and GLP-1(7-36) amide: influences on basal and stimulated insulin and glucagons secretion in the mouse.Pancreas 1991;6:208-156 Holst JJ.Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagons-like peptide-1.Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430-417 Deacon CF, Nauck MA,Meier 1, et al. Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3575-818 Vilsboll T,Agerso H,Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220-49 Vilsbell T,Holst JJ. Lncretins,insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357-6610 Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-l) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004;36:852-811 Dungan K,Buse JB. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: a focus on exenatide. Clin Diabetes 2005; 23:56-6212 Duttaroy A, Voelker F,Merriam K, et aI. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A141. Abstract P57213 Ahrn B, Simonsson E, Larsson H, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 869-7514 Ahrn B, Landin-Olsson M,Jlansson P-A, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia,sustains insulin levels,and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-8415 He YL, Sabo R,Wang Y. Influence of age, gender and BMI on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin. Clin Pharm Ther 2006; 79: P63. Abstract PIII-1916 Marl A, Sallas WM,He YL,et aI. Vildagliptin,a dipeptidyl peptidas- IV inhibitor, improves model-assessed -cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4888-9417 Dejager S,Lebeaut A, Couturier A, Schweizer A. Sustained reduction in HbA1C during one-year treatment with vildagliptin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55 (Suppl 1):A29. Abstract 120-0R18 Ahrn B, Gomis R, Standl E, te al. Twelve- and 52- week efficacy of the dipeptidyl peptidase inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 2004;27:2874-8019 Hernan GA, Bergman A, Liu F, et al. Pharmacokinetcs and pharmacodynamic effects of the oral DPP-4 inhibitor sitagliptin in middle-aged obese subjects. J Clin Pharmacol 2006; 46: 876-8620 Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of sing1e oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels fol