静脉疾病的抗栓治疗进展课件幻灯

静脉疾病的抗栓治疗进展 北京协和医院管珩 静脉疾病的抗凝治疗静脉疾病的溶栓治疗下腔静脉滤器植入 静脉血栓栓塞症 venousthromboembolism VTE VTE是多因素参与的常见病 多发病和高死亡率疾病 指血液在深静脉内不正常地凝结 阻塞管腔 导致静脉回流障碍 VTE 第3位最常见的血管疾病等于卒中的发生率2006IUA 流行病学资料 美国每年有急性DVT患者48万每年有PE患者21万其中致命性PE患者为15万 2006IUA 致死性PE DVT 所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半1 约80 DVT病例无临床表现2 3 VTE经常得不到及时诊断 1 GoldhaberSZ etal AmericanJournalofMedicine1982 73 822 826 2 LethenH etal AmericanJournalofCardiology1997 80 1066 1069 3 SandlerDA etal J RoyalSoc Med 1989 82 203 205 国内情况 部分三甲医院对VTE的防治做了大量临床工作 并进行了回顾性临床资料分析我国尚缺乏大样本的慢性心血管疾病患者DVT PE发生率的流行病学资料我国尚缺乏预防治疗DVT PE的前瞻性的临床研究资料临床心血管医生对于DVT PE的防治还缺乏足够的认识 VTE 中国骨科大手术人群同样高发 中华骨科杂志1999 3 第19卷第3期 推广和改进ACCP指南 推广ACCP的理由ACCP是基于大量循征医学材料建立的指南指南中的建议和指导在实际临床中开展容易 标准规范易于学术交流有效降低国人DVT的发生改进ACCP的必要ACCP的材料来源以欧美国家试验结果为依据国人的生理条件和欧美人种的差异国人经济条件和卫生条件的差异 国内特别需要提高对VTE风险的认识 术后肺栓塞 2006 1北大医院心内科教授熊XX女49高血压糖尿病高脂血症停阿司匹林1周L4 5椎间盘脱出L4滑椎全麻PCIA术后3天下床头晕卧床术后6天下床后10min突感头晕倒地恶心吐呼吸困难烦躁濒死感叫喊 剑下心前区 唇紫BP166 133 0ECGRBBB意识丧失呼吸停止CPR床旁超声右室明显扩张右室壁无动力CPB左肺主动脉大量血栓右肺动脉少量血栓 术后肺栓塞 2004 10于XX男65急诊科教授北大人民医院肝上占位剖腹探查术后2天呼吸困难氧合下降治疗无效死亡尸检 PE 术后肺栓塞 2004 11于XX男54肾内科教授北大人民医院椎间盘脱出卧床2周急性胆囊炎胆囊切除术术后2天晨起床呼吸困难尸检 PE 术后肺栓塞 男性 42岁 天津医院骨科医生腘窝占位病变 超声检查腓肠肌有血栓 未行抗凝 2周以后下地 从三楼到一楼死亡 尸检为PE 术后肺栓塞 女 护士长 天津一中心外科乳腺癌手术 化疗 放疗发现下肢静脉血栓形成下电梯后突然死亡 死因肺栓塞 术后肺栓塞PTE幸存者 天津总医院肝炎科 女 PE 抢救有效心内科 女 PE 抢救有效天津大港医院检验科 女 产后DVT PE 抢救有效 英国前首相爱德华 希思 2003年87岁因轻微胃部不适入院 诊断为PE 静脉疾病的治疗进展 华法令用法用量 不主张给予负荷剂量建议初始治疗时给一诱导剂量2 5mg d 之后据PT INR值调整剂量一般PT为对照值的1 2 2倍INR在1 5 3 多为2 3 不同病种与INR的关系 李家增等 血栓与出血的诊断及治疗 M 上海 上海科技教育出版社 2003 502 下肢急性DVT的治疗 对于合并严重肾衰的急性DVT患者推荐普通肝素 Grade2C 在治疗的第1天开始联合用华法林和UFH LMWHfondaparinux Grade1A 2008年ACCP8指南 华法林和UFH LMWH或fondaparinux联合至少5天 待INR值稳定24小时并 2 0后停用肝素 Grade1C 下肢急性DVT的长期治疗 2008年ACCP8指南 继发于一过性危险因素的DVT初次发作推荐使用华法林3个月优于更短期的应用 Grade1A 不明原因性DVT初次发作远端 孤立 推荐至少使用华法林3个月 Grade1A 近端 无出血风险 良好的监测 推荐长期抗凝治疗 Grade1A 下肢急性DVT的长期治疗 不明原因性DVT第二次发作推荐长期治疗 Grade1A 合并癌症的DVT推荐最初3 6个月用LMWH的长期抗凝治疗 Grade1A 推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除 Grade1C 2008年ACCP8指南 下肢急性DVT的长期治疗 以往的研究中早期下床时间 Partsch的研究 抗凝后下床配合压力治疗 Schellong的研究 抗凝后2天 Aschwanden的研究 4天内在监护下每天4小时传统的床上制动治疗和早期的下床活动在新发PE的发生率方面并无差异 急性DVT的早期下床 早期的下床活动优于床上的休息制动 但是同时需要抗凝治疗 Grade1A 2008年ACCP8指南 抗凝治疗的强度 服用华法令长期抗凝的目标INR为2 5范围2 3 Grade1A 对于原因不明者的DVT 在3个月后目标INR范围是1 5 1 9同时减少监测次数 Grade1A 反对将INR调在3 1 4 0 Grade1A 2008年ACCP8指南 孕妇合并DVT的治疗 哺乳期可用阿司匹林和低分子肝素 对于急性DVT的孕妇推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗 Grade1B 产后6周也需抗凝治疗 Grade2C 对于孕妇合并DVT者推荐将华法令改为普通肝素或者低分子肝素 Grade1A 2008年ACCP8指南 孕妇合并DVT的治疗 孕期不可溶栓 链激酶和TPA均可通过胎盘对胎儿和孕妇可能有生命危险 2008年ACCP8指南 孕妇如需用抗血小板药物 可以用小剂量的阿司匹林50 150mg d 在孕四月后对孕妇胎儿是安全的 长期用低分子肝素可采用75 剂量 Grade2C 静脉疾病的抗凝治疗静脉疾病的溶栓治疗下腔静脉滤器植入 肺栓塞的治疗 短时间 例如2h 优于长时间 例如24h 的溶栓治疗 Grade1B 2008年ACCP8指南 通过外周静脉优于肺动脉插管溶栓 Grade1B 除非有严重出血禁忌症 推荐有血流动力学改变的PE患者进行溶栓治疗 Grade1B 抗凝治疗的问题 Prandoni研究 528例患者抗凝加弹力袜治疗DVT PTS的发生率 1年是18 2年是25 3年是30 抗凝治疗不能保护静脉瓣的功能 深静脉血栓后遗症 的 病人在 年内发生 PTS的常见影像学表现 股静脉闭塞 髂静脉闭塞 股静脉瓣膜不全 腘静脉瓣膜不全 Richardchang研究20例DVT患者导管溶栓随访3 4年没有PTS发生治疗前 8例合并PE 治疗后 7例PE减轻 1例无变化3例新发PE 但无临床症状 抗凝治疗的问题 标准抗凝能够预防PE发生溶栓可以提高生活质量CDT能否作为DVT的常规治疗 抗凝治疗的问题 急性DVT的导管溶栓 CDT 对于出血风险小的大面积急性近端血栓 例如 1年 患者推荐CDT治疗 可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率 Grade2B 2008年ACCP8指南 急性DVT的导管溶栓 CDT ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南 2008年6月 成功的CDT治疗后 应该联合药物治疗 药物的剂量的频率不应减少 Grade1C 2008年ACCP8指南 成功的CDT治疗后 对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗 Grade2C 出血危险 出血危险可能在抗凝治疗的第一个月较高 然后逐渐下降抗凝开始时 出血经常发生在原有损伤的部位 抗凝治疗 普通肝素低分子肝素华法令 抗凝剂的不足 华法林 口服 疗效无法预知起效慢 必须进行过渡治疗需要经常进行昂贵而不方便的监测增加大出血和各种出血事件的风险肝素 注射 胃肠外给药 不适用于长期和 或家庭治疗 具有发生肝素相关性血小板减少症 HIT 的危险低分子肝素 注射 皮下注射给药具有发生HIT危险剂量复杂 mg kgbid 需要新型 可预知疗效的口服抗凝剂 Anselletal Chest2004 Hirshetal Chest2004 利伐沙班 新型抗凝药物 Xa因子直接抑制剂 作用机理Xa因子与凝血酶是凝血级联反应中引人关注的靶点 Xa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶利伐沙班 Xa因子直接抑制剂抑制游离及纤维蛋白结合的FXa活性和凝血酶原酶活性 从而抑制凝血酶生成 利伐沙班 新型抗凝药物 Xa因子直接抑制剂 一天一次口服给药 生物利用度高起效迅速 多次用药后无药物蓄积健康年轻受试者体内半衰期9小时 老年受试者12小时剂量固定治疗窗宽无需常规进行凝血功能监测与食物 药物相互作用的风险低用于骨科大关节置换术后VTE预防疗效优于依诺肝素安全性与依诺肝素相似 Kubitzaetal EurJClinPharmacol2005 ClinPharmacolTher2005 Blood2006 Weinzetal ISSX2004 静脉取栓术 手术取栓的成功率 远期效果 髂静脉血栓的2年通畅率为77 88 247例患者 股静脉血栓的2年通畅率为36 84 259例患者 前瞻的随机对照取栓 AVF和单纯抗凝治疗的试验 上世纪80年代 6月时的无症状患者 手术组42 肝素组7 5年时的无症状患者 手术组37 肝素组18 10年时的无症状患者 手术组54 肝素组23 静脉疾病的抗凝治疗静脉疾病的溶栓治疗下腔静脉滤器植入 下腔静脉滤器植入 滤器使用指征 绝对指征抗凝禁忌正规抗凝中血栓复发或加重抗凝严重并发症导致无法抗凝肺栓塞栓子切除术 相对指征大的孤立漂浮性髂股静脉心肺功能储备差既往已经有肺栓塞髂股静脉血栓进行溶栓或取栓治疗无法规律抗凝潜在的抗凝并发症 如严重贫血或休克可能 滤器分类 临时型滤器永久型滤器可选择滤器可回收滤器可转换滤器 临时型滤器 BBraunCookEuropeBostonScientificEuropeCordisTempofilterGuntherfilterAntheorfilterProlyserfilter 可回收滤器 CookCordisBardG nther TulipFilterOptEaseFilterRecoverynitinolFilter 可转换滤器 急性DVT时的滤器使用 ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南 2008年6月 反对在抗凝治疗同时将静脉滤器的应用作为常规 Grade1A 如果有抗凝出血的风险时才推荐下腔静脉滤器 IVC Grade1C 抗凝治疗出血的风险如果可以纠正也不推荐应用IVC Grade1C 2008年ACCP8指南 Thanks 不预防情况下 内科DVT的危险性非常高2006IUA 一般内科病人10 26 卒中51 61 心肌梗死16 28 充血性心衰20 40 内科重症监护19 42 VTE的经济负担 1例DVT长期治疗的附加费用 最初治疗费用的75 美国平均每次住院费用 12595 9337 9643 6367 国内骨科 协和医院邱贵兴教授 低分子肝素预防 未预防组预防组DVT30 8 16 5211 8 8 68p 0 05 A级该级推荐是基于具有相互一致结果的随机对照临床研究 如 进行了全面综述 所得出的一级证据 可直接适用于目标人群 即使是方法可靠的高质量单项随机对照试验也没有被纳入一级证据 而是被归为B级B级该级推荐是基于相互结果不太一致 把握度有限 或存在其它方法学缺陷的随机对照临床研究所得出的一级证据 可直接适用于目标人群 B级推荐也可基于从其它患者组外推至目标群体的随机对照临床研究所得出的一级证据C级该级推荐是基于具有相互一致结果的完成良好的观察性研究所得出的二级证据 可直接适用于目标人群 2006IUA推荐级别 普外科患者及血管外科患者 推荐 中危患者是指那些年龄超过40岁 接受良性疾病的大手术者 对于中危患者 推荐术前开始给予LDUH5000IU 术后继续每日2次或3次给药 或者按照生产商的推荐给予LMWH A级 特别是对于有活动性出血危险或已经存在活动性出血的患者 一种替代方法是采用GEC和IPC直至患者可以活动 A级 普外科患者及血管外科患者 推荐 高危患者是指年龄超过60岁且伴有其它危险因素者 LDUH 术前2小时给予5000IU 术后继续给药 每日3次 A级 或推荐按照生产商的推荐给予LMWH A级 上述两种方案都可以与机械性预防措施 GEC或IC 联合使用 B级 戊聚糖钠 一项研究 为B级推荐在没有前瞻性临床研究的情况下 上述推荐可外推至接受血管外科手术或抽脂手术的患者 C级 内科急症患者 推荐 LDUH5000IUtid或LMWH 依诺肝素40mgo d 或达肝素5000Uo d A级 对于疑诊或确诊患有出血性卒中的患者以及认为预防性抗凝治疗弊大于利的缺血性卒中患者 推荐联合应用GEC和IPC B级 危重患者 推荐 LDUH或LMWH 有用药禁忌症者除外 A级 对于有药物预防禁忌症的患者来说 可以用GEC长袜联合IPC作为替代措施 C级 对于没有禁忌症的患者来说 推荐采用机械预防联合药物预防 C级 癌症患者 推荐 对于进行癌症手术的患者 推荐使用LDUH 5000IU 每8小时一次 术前开始给药 或LMWH A级 对于出院后可能发生血栓性疾病的高危患者 推荐术后给予依诺肝素40mg每天一次连用4周延长血栓预防时间 B级 对于接受化疗而未采用手术治疗 能够自由活动的晚期乳腺癌患者 同前 采用VKA 使INR维持在1 3 1 9之间 B级 对于因内科急症而住院的癌症患者 根据所伴发内科急症的VTE危险性 推荐使用LMWH或LDUH 5000IU 每8小时一次 A级 对于放置了中心静脉导管的癌症患者 不推荐为了预防与中心静脉导管相关的血栓症而常规采取血栓预防措施 B级 住院患者VTE发病率极高 0 5 10 15 20 25 30 35 40 34 9 26 1 9 4 VTE PE 致死性PE VTE发病率 VTE 静脉血栓栓塞性疾病PE 肺动脉栓塞 LindbladB etal BMJ1991 302 709 711 血栓发生率 恶性神经胶质瘤 生殖细胞肿瘤 非何杰金氏淋巴瘤 非何杰金氏淋巴瘤 卵巢肿瘤 肿瘤患者血栓症发生率2006IUA 已公认血栓性疾病是21世纪的主要任务 血液高凝因素 遗传性的高凝状态抗凝血酶III因子缺乏C蛋白缺乏S蛋白缺乏C蛋白活性抵抗V因子R506Q条带突变高半胱氨酸血症凝血素基因突变 2021A 纤维蛋白溶酶原不足血纤维蛋白原异常 获得性高凝状态的原因吸烟妊娠口服避孕药激素替代治疗肝素相关性血小板减少症抗磷脂综合征恶性肿瘤抗肿瘤药物骨髓增殖性综合征肾上腺皮质机能亢进病炎性肠病 最主要的危险因素 年龄制动旅行既往血栓病史恶性肿瘤外科手术史外伤原发性高凝状态妊娠口服避孕药或其它激素替代治疗血型 A型高发 O型相对低发种族和地域 欧美人高发 东方人低发中心静脉置管炎性肠病系统性红斑狼疮 其它有争议的危险因素 肥胖心脏疾病静脉曲张和浅静脉炎 各种危险因素的危险度 诊断辅助手段 多普勒彩超 无创 首选静脉造影 金标准 CTV 对股静脉以上的血栓 敏感性98 100 特异性94 100 对于小腿血栓的诊断率仍较低MRV 尚未广泛应用核素 99mTc apcitide 敏感性59 81 特异性65 77 D Dimer ELISA法的敏感性可以达到96 8 特异性仅35 2 其它可以引起D Dimer升高的原因 DIC 恶性肿瘤 术后 惊厥 感染 外伤等阴性结果作为排除诊断的依据比较可靠和检测方法也有一定关系 临床DVT可疑 低危病人 高危病人 D 二聚体检测 静脉超声检查 排除DVT 静脉超声检查 诊断DVT 排除DVT 诊断DVT D 二聚体检测 排除DVT 静脉造影 排除DVT 诊断DVT 治疗 取栓 抗凝 溶栓压力治疗 抗凝治疗在VTE治疗中的重要地位 抗凝药物是治疗VTE的最重要的药物普通肝素低分子肝素 LWMH 华法林新的抗凝药物fondaparinux a抑制剂ximelagatran抗凝血酶药物利伐沙班Rivaroxaban 口服Xa因子直接抑制剂 低分子肝素 LWMH 与普通肝素的区别生物活性增加 皮下注射后 90 的生物利用度 半衰期延长清除期可估计可直接灭活血小板结合的Xa因子 减少血小板作用 减少效果渗透性无需实验室检查监测对DVT的治疗效果和出血风险基本相当门诊用药同样安全建议用量0 1ml 10kgq12h 香豆素类抗凝剂 华发林 华发林开始使用需要和肝素类药物重叠3天减少华发林使用后导致的C蛋白降低等待体内的VitK消耗INR控制在2 3华发林的使用时间根据患者病情有所调整肌间静脉血栓 3月有明确的致栓短期因素 妊娠 飞行 外伤等 6月无明确的致栓因素 6 12月其他的致栓长期因素 肿瘤 高凝状态等 长期 VTE的其他治疗方式 血栓抽吸 使用经皮器械抽吸血栓可以成为导管溶栓的替代 但其有一定的缺点破坏静脉内皮和瓣膜血栓碎片增加PE风险操作时间更长 VTE的其他治疗方式 手术取栓 手术取栓的适应症一般情况良好 预期寿命长 对运动能力期望高的患者严重肿胀 甚至出现股青肿和股白肿得患者 如果不积极取栓 可能威胁肢体者对于导管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者 手术取栓更加合理手术时机 最好 3天 不超过7天 哪些患者需要预防血栓 第七届ACCP指南指出 ACCP 美国胸科协会 GeertsWH etal Chest 2004Sep 126 Suppl3 371S 378S 推荐 对于近端DVT 特别是出血危险性低的股静脉血栓患者 应该考虑采用导管直接溶栓 股静脉血栓要比远端DVT发生血栓后综合征的危险性更高 B级 应该避免采用全身溶栓治疗 对于大面积PE和血压过低的患者 应该采用经外周静脉插管的静脉内溶栓治疗 总之 对于无论是否存在血流动力学损