克唑替尼的作用机制和临床前数据ppt课件

克唑替尼的作用机制和临床前数据 返回目录 本文由医学百事通志愿者医师提供 医学百事通免费健康咨询 克唑替尼 概述 名称 PF 02341066通用名 克唑替尼商品名 XALKORITM化学式 C21H22Cl2FN5O作用机制 竞争性ATP抑制剂主要靶点 ALK c Met ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌 克唑替尼在ALKATP结合部位 Pfizer dataonfile 克唑替尼的作用机制 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制EML4 ALK融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式 配体与ALK结合后 扩增和存活 由于与EML4融合 ALK激酶区异常激活 Pleiotrophin Midkine IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK Pfizer dataonfile 克唑替尼 对EML4 ALK细胞疗效的临床前证据 0 00010 010 1110 克唑替尼 对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导 克唑替尼浓度 mM 1251007550250 25 50 control IC50 96nM Caspase 3激活 未治疗 50nM克唑替尼 500nM克唑替尼 细胞死亡 Pfizer dataonfile NCI H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小 0 10 20 30 40 50 60 0 100 200 300 400 500 600 对照 PF 0234106615mg kg day PF 0234106650mg kg day 研究天数 肿瘤在第0天植入 Zouetal CancerRes2007 67 4408 4417 克唑替尼临床前药代动力学小结 CL 清除 Vss 稳态分布容积Foral 口服生物利用度 fu 血浆游离分数 Pfizer dataonfile 克唑替尼造成视觉异常的临床前机制 暗适应延迟 与对照相比 克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降 2小时后恢复正常 PR 光感受器层 ONL 外核层OPL 外网织层 INL 内核层IPL 内网织层 GL 神经节细胞层 ALKIHC视网膜染色 P 0 05 P 0 01 P 0 001 在黑暗中时间 min 对照 4周n 8克唑替尼4周n 7对照 2wkn 8克唑替尼2wkn 8 Matsumotoetal AACR2011 Abs 4385 克唑替尼 I期药代动力学数据 返回目录 克唑替尼首个临床研究设计 PROFILE1001 BID 一天2次 MTD 最大可耐受剂量 QD 一天1次 RP2D 建议II期剂量 Cohort1 n 3 50mgQD 第2部分 分子富集研究 n 250 第1部分 剂量递增 n 37 Cohort2 n 4 100mgQD Cohort3 n 8 200mgQD Cohort4 n 7 200mgBID Cohort5 n 6 300mgBID Cohort6 n 9 250mgBID MTD RP2D250mgBIDPO 1DLT G3ALT 2DLTs G3疲劳 I期药代动力学数据 PROFILE1001和PK研究 XALKORI 包装说明书Tan等 编写稿 克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度 Ceff 有效浓度 Median TargetCeff ALK TargetCeff c MET 0 40 60 20 120 80 100 200 400 600 800 1 000 0 时间 天 Tanetal ASCO2011 Abs e13065 亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度 Ouetal 4thAsiaPacificLungCancerConference APLCC Seoul Korea 2010 克唑替尼 II期疗效 安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005 返回目录 克唑替尼首个临床研究设计 PROFILE1001 BID 一天2次 MTD 最大可耐受剂量 QD 一天1次 RP2D 建议II期剂量 Cohort1 n 3 50mgQD 第2部分 分子富集研究 n 250 第1部分 剂量递增 n 37 Cohort2 n 4 100mgQD Cohort3 n 8 200mgQD Cohort4 n 7 200mgBID Cohort5 n 6 300mgBID Cohort6 n 9 250mgBID MTD RP2D250mgBIDPO 1DLT G3ALT 2DLTs G3疲劳 PROFILE1005 研究设计 N 400 已计划 克唑替尼250mg口服 一日两次连续服用 关键入组标准 中心实验室确认ALK 非小细胞肺癌ECOGPS 0 3之前接受过至少一个化疗方案稳定 可控制的脑转移不符合III期研究 PROFILE1007 要求 主要终点 ORR 安全性 耐受性次要终点 OS TTR DR DCR PK 生物标记物 PRO HR生活质量 EORTCQLQ30 C30和LC 13 治疗 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 临床和人口学特征 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 PROFILE1001 独立放射学评审委员会根据RECIST1 0版的评估 ORR n 105 52 95 CI 42 62 PROFILE1005 独立放射学评审委员会根据RECIST1 1版的评估 ORR n 105 41 9 95 CI 32 3 51 9 包括 不确定的 和 提前死亡的 疗效强且具有持续性 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 053 XALKORI PackageInsert 肿瘤缓解情况 Mediantimetoresponse 8wk PROFILE10052 PROFILE10011 相比基线的增减 相比基线的增减 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 EML4 ALK断点的分子分析 PROFILE1001 N 31 相比基线的变化 在20 29可分析样本中以RT PCR法确认EML4为融合部分 在25 25可分析样本中以IHC方法检测出ALK蛋白 Kwaketal NewEnglJMed 2010 363 1693 03 患者特征 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 PROFILE1001中无进展生存期PFS N 119 Censored95 Hall WellnerBand 1 00 80 60 40 20 存活分布函数 05101520 月 119732981 n风险 Camidgeetal ASCO2011 Abs 2501 MedianPFS 10 0months 95 CI 8 2 14 7 50events 42 40PDevents 69patients 58 censored 59 69 86 infollow upforPFS 肿瘤缓解患者的代表性CT PET结果 Kwaketal NewEnglJMed 2010 363 1693 03 基线 2个疗程后 患者以前接受过左下肺叶切除 迅速缓解的可能性 病例 一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解 Camidgeetal ESMO2010 Abs 366PD Source DrSIOu 由于临床试验交叉的原因 从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼对总生存的影响由于缺乏随机数据 确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性 EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较 克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响 AdaptedfromShawetal ASCO2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较 ALK克唑替尼 ALK阳性克唑替尼治疗N 82 美国 澳大利亚N 56 2 3线N 30 ALK对照 美国 澳大利亚N 36 二线N 23 从未 少量吸烟者腺癌N 21 ALK阳性不用克唑替尼 WT WT对照 US MGH N 253 二线N 125 从未 少量吸烟者腺癌N 48 ALK阴性EGFR野生型 从未 少量吸烟者腺癌N 28 Shawetal ASCO2011 Abs 7507 0 0 20 40 60 80 100 总生存期 年 1 2 3 4 ALK克唑替尼 n 30 ALK对照 n 23 存活中位数 月 NR 6 1年存活率 70 44 WT WT对照 n 125 11 47 二线 三线克唑替尼 2年存活率 55 12 32 HR 0 49 p 0 02 Shawetal ASCO2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较 最常见的治疗相关不良事件 在研究的一组中有 20 的患者出现不良事件 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 1 1 研究1005采用CTCAEv4 0 研究1001采用CTCAEv3 02 包括复视 闪光幻觉 畏光 视线模糊 视野缺损 视觉缺陷 玻璃体浮游物 视觉亮度和视锐度降低3 包括消化不良 吞咽困难 腹上部不适 疼痛 烧痛 食道炎 食管闭塞 疼痛 痉挛 溃疡 胃食管反流 吞咽痛和反流性食管炎4 包括腹部不适 腹痛 上腹痛和腹部压痛5 包括口腔溃疡 舌痛 舌炎 唇炎 粘膜发炎 口咽痛 不适 口腔痛和口腔炎6 包括水肿 局限性水肿和外周水肿7 包括胸痛 胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛 XALKORI PackageInsert 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 续 8 包括鼻咽炎 鼻炎 咽炎和上呼吸道感染9 包括平衡障碍 眩晕和晕厥先兆10 包括灼烧感 感觉迟钝 感觉过敏 感觉迟钝 神经痛 感觉异常 周围神经病 外周运动神经病和外周感官神经病 XALKORI PackageInsert 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 续 XALKORI PackageInsert 克唑替尼的视觉异常 在较暗光线下 边缘视野可见光的 拖尾 在较暗光线下 视野边缘出现影象暂留与客观存在光源无关的闪光强对比图像翻动对准 Camidgeetal ASCO2011 Abs 2501 PROFILE1005视觉症状评估问卷 VSAQ 结果 结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50 56 报告在第2 3或4疗程出现视觉异常通常是在早上 直到中午 和 或傍晚 4点后 持续时间 30秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化 暗或亮光 的情况大约50 60 的患者报告日常生活 ADLs 未受影响 Pfizer dataonfile 复杂性肾囊肿 截至2011年6月 共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2 6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常 肾损伤或肾肿瘤 其他相关不良事件 XALKORI PackageInsert 剂量方案 XALKORI 包装说明书 a除淋巴细胞减少 除非与临床事件相关 如机会性感染 bNCI不良事件通用术语标准C如果复发 暂停 直到恢复到级别 2 然后重新恢复250mg一天1次 级别4复发时永久停药 d如果复发 暂停 直到恢复到级别 1 然后重新恢复250mg一天1次 级别3或4复发时永久停药e与非小细胞肺癌进展 其他肺部疾病 感染或辐射影响无关 PROFILE1005中生活质量评估 在每21天一个疗程的第1天和终点时 收集患者报告结果 PROs 包括与疾病 治疗相关的症状 生活质量和健康状况 EORTCQLQC30和QLQ LC13EQ 5D视觉症状评估问卷 VSAQ 生活质量评分 分数高 更好的生活质量症状评分 分数高 更坏的症状 Blackhalletal IASLC2011 Abs O31 07 相对基线的平均变化 PROFIL