动脉硬化05ppt课件

动脉粥样硬化分子机制的研究进展中国医学科学院阜外心血管病医院惠汝太Email Huirutai sglab orgwww sglab org 刺激 细胞吸附 巨噬细胞 泡沫细胞 脂肪纹 动脉粥样硬化 斑块 斑块破裂 动脉粥样硬化是一个慢性过程为我们提供了防治的机会 可见于主动脉10岁脂肪纹可见于冠状动脉20岁左右可见于脑动脉30 40岁斑块钙化 溃疡 出血 动脉粥样硬化领域面临的挑战他汀类并不能足以完全防止很多易感个体的动脉粥样硬化的进程 同样水平胆固醇人群中 疾病临床表现并不完全一样 胆固醇以外的其他致动脉硬化的危险因素 新的预防与治疗策略 Cell104 503 516 2001 新的心血管疾病危险因素 WHS RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents 0 RidkerPMetal NEnglJMed2000 342 836 843 Lipoprotein a HomocysteineIL 6TCLDL CsICAM 1SAAApoBTC HDL Chs CRPhs CRP TC HDL C 1 0 2 0 4 0 6 0 一 致动脉硬化的上游新的危险因素 预防动脉硬化1 同型半胱氨酸 高动物来源食物 新鲜蔬菜少 目前研究 流行病学 病例对照 回顾性调查 前瞻性研究肯定是一个独立危险因素 但危害较小 1 7 1 8倍 正常值 15umol L2 小而密的LDL 50 3 氧化LDL4 Lp a 5 感染性标记支原体IgM G幽门螺旋杆菌巨细胞病毒 与血管病有关 特别是再狭窄 肝炎A病毒 同型半胱氨酸 结构 胱氨酸半胱氨酸蛋氨酸来源 动物来源的食物 同型半胱氨酸代谢 2020 2 27 13 1 同型半胱氨酸水平升高是心脑血管病的独立危险因素 危险度随血浆总同型半胱氨酸水平增加而升高 血浆总同型半胱氨酸水平每升5 mol L 相当于胆固醇升高0 5mmol L Bousheyetal JAMA1995 血浆同型半胱氨酸水平越高 冠脉病变的支数越多 刘海波 惠汝太等 中华内科杂志1999 38 12 821 2020 2 27 15 2 Nygard对587例冠心病人随访5年 64例死亡 血浆总tHCY 五年存活率 15 20 mol L 75 9 15 mol L 90 9 mol L 95 2020 2 27 16 3 协同危害 GrahamIM统计表明 同型半胱氨酸水平升高与其它心脑血管病危险因素协同促进心血管疾病的发生 2倍 吸烟胆固醇高血压 2020 2 27 17 4 高血浆同型半胱氨酸与脑中风相关 李昭晖 惠汝太 Stroke2003 34 2085 2090 同型半光氨酸代谢产物 hcy thiolactone HTL s nitroso hcyhomocysteicacid hcy disulfidesadoHcycysteinemethionine 1 5 Homocysteinylatedproteines HTLadducts 新冠心病危险因素HTLbindstoproteinsandformsHTLadducts leadingtoprotiensaggregation precipitation dysfunction andthencelldeath immunoreaction andapoptosis disaesessuchasvasculardisease 结果 血浆HTLadducts u ml 病人对照OddsRatio95 CI40 65 10 8730 58 10 207 344 020 13 406受累冠脉支数HTLadducts 单位 ml 135 59 10 34 n 76 241 88 8 83 n 70 343 13 11 47 n 108 r 0 174 P 0 01 杨旭 惠汝太2005 ClinChemActainpress 1 6治疗 简单 安全 便宜 大于12umol L 是否同时伴血肌酐 1 2mg dl 106umol L 或TSH大于5uU ml 叶酸 2 3ng ml 5nmol L VitB6 3 6ng ml 15nmol L VitB12 200pg ml 150pmol L 是 确立原因 适当治疗 否 叶酸400ugdq 3月 再查hcy 12 继续叶酸治疗 若大于12 叶酸1000ug 日 VitB6 25mg 日 VitB12 500ug 日 正常 12umol L最佳 10umol L MGH 大于18 5 静脉血栓 治疗 改变生活习惯 戒烟 运动 少饮酒与咖啡 多吃新鲜蔬菜水果 药物治疗 叶酸1mg VitB12 500ugqd CBS突变者 VitB6 蛋氨酸合成酶突变 VitB6 VitB12 MTHFR突变 叶酸500ug 5mgqd肾病所致 B610mg 叶酸1mgqd 增生性病 如 白血病 叶酸1 5mgqd 冠心病患者hcy12 5umol L 叶酸1mgqd 钾钴胺对冠心病患者的高同型半胱氨酸血症的影响周宪良惠汝太王长春宋雷高润霖张春玲中华心血管病杂志2000年8月第28卷第4期 临床研究 血浆Hcy结果CHD患者 24 0 5 5 umol L n 60 对照组水平 9 8 2 9 umol L 40 P 0 01 60例CHD患者中有36例合并高Hcy血症 用甲钴胺治疗6周后 发现较治疗前明显下降 11 3 3 1 umol L P 0 01 HDL相关疾病 1ABC A12 2PPARs2 3CETP2 4代谢综合征 2 1ABC A1 ABC A1 ATP bindingCassetteTransporter 把游离的磷脂与胆固醇加到游离的apoAI上形成HDL Tangier氏病临床表现 血浆HDL极度低 巨噬细胞储积大量胆固醇 病因 1999年发现 ABC A1基因 编码转运体家族的一个ATP结合盒成员 把胆固醇从细胞内转运到HDL载体 由于ABC A1突变 造成HDL表达极低 ABC A1表达调控 RXR retinoidXreceptorLXR LiverXreceptor胆固醇负荷 肝细胞 巨噬细胞 激活RXR及LXR 使ABC A1表达上调 RXR与PPARs 核转录因子 形成异二聚体 激活基因表达 TZD激活PPAR 激活肝LXR 导致ABC A1表达上调 HDL升高 2 2PPARs 是一组脂质激活的核受体 调节与糖及脂代谢有关的基因 过氧化体增殖物激活型受体 在动脉壁内皮 VSMC 肝 心 肌肉及肾表达 促进动脉硬化 上调LPL CD36 抗动脉硬化 调节脂肪酸的 氧化与摄取 导致apoAI HDL 激活PPAR 影响纤维蛋白原 PAI 1 增加胰岛素敏感 减少富含TG的脂蛋白 抗血管炎症 净效应 抗动脉硬化 激活剂 贝特类降脂药 脂肪酸 Ecosanoids 15 d PGJ PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 在白脂肪组织及泡沫细胞高表达 功能 脂肪细胞分化 配体 格列酮类 OX LDL 激活PPAR 的效应 静效应 抗动脉硬化1 促进动脉硬化 诱发清道夫受体CD36的表达 清除LDL 促使巨噬细胞胞饮大量LDL 变成泡沫细胞 2 抗动脉硬化 减少炎症因子的产生 下调清道夫受体A SR A 导致巨噬细胞胞摄入LDL少 氧化脂肪酸 TNF 干扰素 清道夫受体 A及CD36表达 PPAR 脂肪细胞发育与糖代谢 是治疗2型糖尿病药物胰岛素增敏剂thiazolidinedion TZD 的分子靶点 激活PPAR 2 3CETP 胆固醇酯转运蛋白 HDL 胆固醇酯CETPVLDL LDLCETP基因 intron 1有TaqIB切点 1 2无此位点 1型 活性高 HDL VLDL 动脉硬化 饮食控制好 普伐它汀疗效好 游离胆固醇被周围细胞HDL摄取酯化LCAT 磷脂 胆固醇乙酰转移酶 胆固醇酯 HDLCETP胆固醇酯与其他含TG的脂蛋白交换肝与SR B1受体结合排泄 CETP抑制剂 增加HDL 胆固醇 2 4代谢综合征NECP诊断标准至少有下列三种表现1 腹部肥胖腰围男 102cm 40in 女 88cm 35in 2 甘油三酯高 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C低男 40mg 1 mmol L女 45mg 1 1mmol L 4 血压高 130 85mmHg5 空腹血糖高 110mg WHO诊断标准必备胰岛素抵抗及或糖耐量异常 血糖7 8mmol L 140mg dl 并存至少下列两个因素 腹部肥胖腰 臀比男 0 90女 0 85及或BMI 30kg m22 甘油三酯高 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C低男 35mg 0 9mmol L 女 39mg 1 0mmol L 4 血压高 140 90mmHg5 尿微白蛋白高 20mg 分或微白蛋白 肌酐比 30mg 克 国际糖尿病联盟 InternationalDiabetesFederation IDF 公布 据以下述情况定为代谢综合征 腹部肥胖 指欧洲男子腰围 94cm 欧洲妇女 80cm 不同人种各有具体腰围值 加下述4项中的任两项 TG水平高 1 7mmol L 150mg dL 或已服针对此种脂质异常的药物 HDL水平低 男 0 9mmol L 40mg dL 或已服针对此种脂质异常的药物 高血压 收缩压 130或舒张压 85mmHg 或已诊断为高血压并接受治疗 空腹血糖 FPG 高 5 6mmol L 100mg dL 或以前诊断为2型糖尿病 若 5 6mmol L或100mg dL 应大力建议检查OGTT 但要明确有无代谢综合征则无此必要 不同人种的腰围诊断标准 欧洲人 临床日常诊疗工作继续采用美国的ATP 标准 男102cm 女88cm 男 94cm 女 80cm 南亚人 根据一个中国 马来人和亚洲印度人群的资料 男 90cm 女 80cm 中国人 男 90cm 女 80cm 日本人 男 85cm 女 90cm 南美洲 中美洲人种 拟制出该人种专用标准之前 采用南亚的数据 撒哈拉沙漠以南的非洲人 拟制出该人种专用标准之前 采用欧洲的数据 东地中海和中东 阿拉伯 人群 拟制出该人种专用标准之前 采用欧洲的数据 2 5低HDL的治疗 HDL 40mg dl 50mg dl 胰岛素增敏剂 文迪雅4 8mg 瑞彤15mg 贝特类烟酸类 二 急性冠状动脉综合征 1 1 炎症性危险因素 1 CRP 2 血清淀粉样蛋白A 3 ICAM 1 4 IL 6 5 脂蛋白相关PLA2 NEJM2000 343 1148 6 TNF 已酮可可碱400mgBid 胺碘酮 7 PAPP A 妊娠相关血浆蛋白 NEJM2001 345 1022 激活IGF I 在破裂斑块内表达 不在稳定斑块内表达 8 Perilipin 二 急性冠状动脉综合征 2 2 亲炎症性危险因素 1 ox LDL 2 高血糖 3 胰岛素抵抗 4 吸烟 5 CD40 6 CD40L 3 金属蛋白酶 MMP2 9TIMPs HSP65自身抗体升高 预后差 4 凝血系统 纤维蛋白原升高 预后差 5 BNP升高 预后NT BNP 6 稳定斑块的因素IL 10 抗炎症 保护动脉硬化抗CD40LTGF IFN 找出最危险的斑块破裂因素 有目标的治疗影像 血管内超声 MRI血管内病变局部温度升高循环中的生化标记 斑块易损标记 1 CRP 2 血清淀粉样蛋白A 3 MMPs 2 9 4 PAPP A 妊娠相关血浆蛋白 10mIU L 5 Perilipin 6 IL 6 7 WBC 8 SerumCD40L NT BNP N terminal 在心肌细胞合成 心肌细胞应激时合成增加Prepro BNP 133aa Pro BNP25个aa signalpeptide 分泌NT Pro BNP 1 76 BNP 77 108 为何用NT Pro BNP NT pro BNPBNP血浆半衰期90分30分室温下稳定性48h4h NT BNP用途心力衰竭的鉴别诊断 呼吸困难 哮喘 判断疾病的严重程度 NT BNP水平与心力衰竭严重程度呈正比 心肌梗塞后 NT BNP越高预后越差 复发的机会越高 应积极治疗 新诊断NT BNP是否有用 有生命力 1 能否取代已存在的检查 精确 简便 快速 便宜 2 能否提供已存在的检查不能提供的信息 3 能否指导临床 增加确诊率 减少误诊率 改善临床情况 减少住院与再入院天数 减少并发症提高针对性的治疗 预后判断指标 BNP 80pg ml预后差近期远期 30天 10月 死亡危险增加3 8 5 8倍 这种预测作用与心电图 TnI水平 肾功能 临床充血性心衰无关 有预测作用 心梗 ST 心梗无 ST不稳定心绞痛新或复发心梗新或进展性心衰BNP升高时间 发病第一个24h开始测定时间 发病后1 4天 急性冠脉综合症治疗1 阿斯匹林2 阻滞剂3 硝酸类4 肝素 低分子量肝素5 氯吡格雷75mgqd6 GlycoproteinIIb IIIa抗体7 PTCA 支架8 溶栓9 他汀类 降胆固醇10 ACEI 稳定斑块炎症反应导致全身性血管痉挛 造影诊断不一定能揭示全貌 仅局部治疗 PTCA 支架 旋切 架桥不够 要系统内科治疗 ACEICRP PAPP A 胆固醇 他汀类PPAR 糖尿病MMP 匹格列酮类PPAR 贝特类BNP 阻滞剂 ACEI 早期血管重建 致谢 汪道文课题组 武汉同济 廖玉华课题组 武汉协和 马爱群课题组 西安交大一附院 赵炳让 秦勤课题组 天津胸科医院 祝之明课题组 重庆三医大 张红叶万鲁红课题组 山东 赵继宗课题组 北京天坛 我的课题组 谢谢各位出席 抗氧化治疗 新的增长点氧化 LDL在细胞浆内不被氧化 被动脉壁的细胞基质蛋白俘获则易被氧化 氧化 LDL一直被认为是高胆固醇致动脉硬化的罪魁祸首 但最近Yusuf等2000年大系列临床实验否定了抗氧化治疗对动脉硬化的疗效 N Engl J Med342 154 160 2000 前瞻性用抗氧化剂 VitE 胡萝卜素病人 已存在动脉硬化的病人探索新的机制 选择易感人群 根据分子机制选择药物 可能会找到动脉硬化的新的靶点 2 NO系统血管内皮细胞 eNOsNO扩血管 抗动脉硬化 巨噬细胞 iNOsNO抗微生物 氧化LDL升高 抑制iNOs 减轻动脉硬化 二 粘附分子 促进单核细胞及巨噬细胞粘附内皮细胞白细胞表面受体VCA 4抑制剂VCAM 1VLA 4f