2型糖尿病治疗的新药——维格列汀.pdf

医学新知杂志 2 0 1 1年第 2 1卷第 2期 2型糖尿病治疗的新药 维格列汀 徐 焱成邹润梅 关键词 2 型糖尿病 治疗 维格列汀 中图分类号 R 5 8 7 1 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 4 5 5 1 1 2 0 1 1 0 2 0 0 8 7 0 3 2型糖尿病 以胰 岛素抵 抗 为特征 表现 为胰 岛 13 细胞 进行 性 衰竭 从 而 导致 糖 负荷 后 胰 岛 素分 泌 不 足 以及损伤肠促胰岛素对糖 的反应 长 期的高 血糖 将导致严 重 的微 血管 和大 血管并 发症 有 效 的血 糖 控制可显 著 降低 糖 尿病 并 发症 发 病 率 和病 死 率 在糖尿病的 自然病程 中 胰 岛 B细胞数量 和功 能进行 性 下降 降低 了口服 降糖 药 的有 效性 最终 不得 不 注 射外 源性胰 岛素 肠促 胰 岛素通 过作 用 于 2型糖 尿 病的一系列病理生理过程 包括 B细胞 功能衰竭 和血 糖控 制不佳等 从而能更好 地发挥 降糖 药 的作用 肠 促胰 岛素相关 的抗糖尿病药 物包括两类 胰高血 糖素 样肽 一 1 G L P一 1 类似物和 D P P一 4抑制剂 1 D P P一4抑制剂的药理作用机制 葡萄糖刺激后 D细胞 开始 分泌胰 岛素 口服 葡 萄糖后胰岛 B细胞 分泌 的胰 岛素 比静脉 葡萄糖 负荷 后胰 岛素 的分泌增多 由此发现 内源性葡 萄糖依赖 的 促胰 岛素肽 G I P 和胰高血糖素样肽 一 1 G L P一1 参 与了血糖 的调 节过程 G I P是 由十 二指 肠 K细胞 分 泌的 G L P一1是小肠 远端 的肠 内分 泌细胞 L细胞 分 泌的 正常 的生理状态下 进 食后肠促胰 岛素 的激 活参 与血糖 的调节 而糖尿病患 者糖负荷 后肠促胰 岛 素反应降低 有研 究 表 明糖 耐量 受损 的患者 餐 后 G L P一1 分泌下降 糖尿病患者 G L P一1 分泌受损更 严重 连续注射 G L P一1 可改善葡 萄糖刺 激的胰 岛素 分泌 维持血糖的正常水平 表明 G L P l 是治疗糖 尿 病的有效靶点 G L P一1 降低 血糖 的机 制 刺 激葡 萄糖 依赖 的胰 岛素分泌 降低 血 浆胰 高 血糖 素 浓 度 延 迟 胃排 空 胃排空延迟 维持饱 足感 从 而 降低食 欲 减 少对 食 物 的摄取 G L P一1还可直接刺激 中枢神经 系统 的摄食 中枢 抑制食欲 动物实验 和体外实验均 表明 G L P一 1 可刺 激 胰 岛 p细 胞 增 殖 和 分 化 抑 制 p细 胞 凋 亡 G L P一1 半衰期很短 9 的 糖尿病患者 H b A 1 c下 降了 1 8 对于 轻度高 血糖 H b A 1 c 在 6 2 7 5 的糖 尿病 患 者 维 格 列汀 5 0 m g d 治疗 5 2周后 H b A 1 C F B G P P B G显 著降 低 且 B细胞功能得 以改善 目前维格列 汀 只联合 应用 于磺 脲类 二 甲双胍 噻唑烷二酮类 和胰 岛素治疗 后血糖控制 不佳 的患 者 二甲双胍血糖控制不佳 的糖尿病 患者 联 合维格列汀 或吡格列酮治疗具有相似降糖效应 分别使 H b A 1 C降 低 0 9 或 1 O 磺脲类 治疗血糖 控制不佳的患 者 联合维格列汀可使 H b A 1 C降低 0 6 皮下 注射 胰 岛素治疗 的患者 联合应用 维格列汀后 基线 H b A 1 C 降低 0 5 2 2维格列 汀改善 B细胞功 能D P P一4抑制剂 减 少细 胞凋亡 保护胰 岛 B细胞功 能 体 外实验 动物 88 实验 和临床试验均表明 D P P一 4抑制剂通过刺激胰 岛 p细胞增殖和分 化 增加 p细胞数 量 抑制 1 3 细胞 的 凋亡 从而改善糖耐量 链尿佐菌素诱导小鼠B细 胞损伤 给予维格列汀后 小 鼠胰腺导管 13细胞形成 增加 糖耐量得到显著改善 新生大 鼠给予维格列 汀 6 0 m g k g 治疗后 胰 岛 B细胞 复制增加 凋亡细 胞数量减少 停止给予维格列汀后 增加的 B细胞可 维持 1 2 d P r a t l e y等 的临床研究也表明 与安 慰剂 相 比 维 格 列 汀可 增 加 胰 岛 B细胞 功 能 指 数 H O M A B 降低血浆胰 岛素原 胰岛素 比值 但 该 效应是抑 制 D P P一 4后肠促 胰岛素的直接作用 还是 减轻糖毒性产生 的间接作用 其机制还不清楚 2 3 维格列汀降低糖尿病慢 性并发症发生 的风险 餐后高血糖是糖尿病心血管并发症 的独立危 险因素 长期 的餐后 高血 糖 导致 非酶 糖基 化 和氧 化应激 增 加 从而损伤 内皮细胞 维格列汀以降低餐后血糖 为主 可延缓糖尿病慢性并发症 的发生 二 甲双胍 治 疗血糖控制不佳的 2型糖尿病患者 联合维格列汀 5 0 m g b i d 或西格列 汀 1 0 0 m g q d 治疗 3个月 后 H b A 1 c F B G及 P P B G没有显著性差异 但通过 4 8 h 连 续皮下监测 C S G M 表 明 维格列 汀治疗组 短期 内血 糖波动幅度较小 两组患者均可观察到餐后 血中 G L P一 1浓度升 高 然而 维格列 汀治疗组 两餐之 问有 活性的 G L P l 持续增加 提示两种药物有不 同的药 物动力学 对 1 d内血糖的波动有不 同的影响 D D P一 4 抑制剂不仅可降低 H b A l c 也可减少 1 d内急性血糖 的波动 由此推测 使用维格列 汀可降低糖尿病 患者 一 天内急性血糖波动 使得慢性并发症发生的风险降 低 2 4维格列汀的不 良反应基 于 期和 期临床试 验 加 使用 D P P一 4抑制剂 是安 全 的 且 人群 的耐受 性较好 维格列汀通过肝脏代谢 使 用维格列汀后可 有肝酶轻 度 升 高 但 与 肝 功能 受 损 没有 相 关 性 A L T 或 A S T 3倍 正 常 上 限时 不 宜使 用 维格 列 汀 对 于轻度 肾功能不 全 的患者 肌酐 清除 率 5 0 m l m i n 可不调 整维格 列汀 的用 量 但 中重 度 肾功 能 不 全或行血 透的终末期 肾脏病患者不 推荐使用维格 列 汀 维格列 汀 的不 良反 应 包括 上 呼 吸道感 染 鼻 咽 炎 流行性感 冒 头晕眼 花 头痛 等 D P P一 4抑制剂 可能会干扰机 体免疫 功能 一项 m e t a分析 表 明 西格列汀和维格列汀增加 了鼻咽炎 泌尿系感染和上 呼吸道感染的危险性 与西格列汀相 比 维格列 汀没 有发生 胃肠道不 良反应 的危险 2 01 1年 第 2 1卷第 2 A m o 等 报道 1 例 6 l 岁女性 2型糖尿病患者 使用维格列 汀 5周后 出现腹 痛 血 清淀粉酶 脂肪 酶 显著升高 经腹部 C T确诊 为急性胰腺 炎 也有西格 列汀引起胰腺炎的报道 3 维格 列汀与其他 D P P一4抑制剂 磷 酸西格列汀 2 0 0 6年被 F D A批 准上市 单药或 与二甲双胍 噻唑烷二酮联用治疗 2型糖尿病 与安 慰剂相比 西格列汀可使餐后血浆 G L P一1 浓度升高 2 倍 西格列 汀易于吸 收 生物利用率 为 8 7 8 0 经 肾脏清除 半衰期 为 1 0 1 4 h 达到血药浓度后可维 持 2 3 d 单 独使用 西格列 汀治疗 2 4周 后 1 0 0 m g d组 H b A 1 c 下降 0 6 2 0 0 m g d 组 H b A 1 c 下 降 0 8 但 目前不推荐使 用 2 0 0 m g d的剂量 西格列 汀不导致体重增加 却能显著改善 B细胞功能 胰 岛 B细胞 功能指数 H O M A B升高 胰 岛素 原 胰 岛 素 比值下降 肾功 能不全 的患者 需调整使 用剂量 其主要不 良反应为 胃肠道反应 包括腹痛 2 3 恶 心 1 4 腹泻 3 与安慰剂相 比 一部分患 者会 出现鼻咽炎 背痛 骨关节炎等不 良反应 沙格列 汀是 D P P一 4可逆 性 竞 争性抑 制剂 对 D P P一 4 有高选择性 与其他 D P P一 4抑制剂相 比效能 更高 维持 时 问更长 应用 沙 格列 汀体重 增加 不 显 著 沙格列 汀 1 0 0 m g d 可降低 I I b Mc 0 7 一 0 9 升高 H O M A B 最常见 的副作用 为头痛 上 呼吸道感染 鼻咽炎 泌尿系统感染 便秘和乏力 由此可知 维格列汀降糖效果 以及不 良反应与 同 类 D P P一 4抑制剂相似 E s p o s i t o K等 研究表明 与安慰剂相比 D P P一4抑制剂能使 H b A 1 C显著降 低 且 可 以使 4 0 患 者 的 H b A 1 c控制 在 7 以下 H b A 1 C的降低水平 H b A 1 C 7 患者 的比例与其他 口服降糖药相似 但具有不增加体重 低血糖发生率 较低等优点 同类 t P P一 4抑制剂 在安 全性和疗效 上没有显著差异 与其他 D P P一 4抑制剂 相 比 维格 列汀半衰期较短 一天需 2次给药 降低 了患 者的依 从性 综上所述 维格列 汀与其他 D P P一4抑制剂一样 具有降低 空 腹及 餐后 血糖 减少 餐后 胰高 血糖 素分 泌 保护 B细胞功能的作用 且体重增加不显著 低血 糖发生率较低 维格列 汀在临床试验 中显示 了相对 的安全性 为 2型糖尿病 的治疗提供 了新的选择 但 D P P一 4酶存在于很多组织中 作为人体多种激素和 肽的酶作用底 物 其长 期抑 制对这 些 物质是 否有影 响 还需进一步研究 医学舒知杂志 2 0 1 1年第 2 l 卷第 2期 参考文献 1 Ho h n a n R R P a u l S K b e t h e l M A e t a 1 1 0 一 y e a r f o l h w u p 0 f i n t e n s i v e g l u c o s e c o n t r o l i n t y p e 2 d i a b e t e s J N E n g l J Me d 2 0 0 8 3 5 9 l 5 7 7 1 5 8 9 2 Mc Ke n n o n S A Ca mp b e l l R K t h e p h y s i o l o g y o f i n c r e t i n h o r mo n e s a n d t h e b a s i s f o r D P P一4 i n h i b i t o r s J D i a b e t e s E d u c 2 0 0 7 3 3 5 5 6 6 3 Na u e k M A b a l l e t b Me i e r J J Ga s t ric i n h i b i t o r y p o l y p e p t i d e a n d g l u c a g o n l i k e p e p t i d e I i n t h e p a t h o g e n e s i s o f t y p e 2 di a b e t e s J D i a b e t e s 2 0 0 4 5 3 s n p p l 3 S 1 9 0 1 9 6 4 P e r f e t t i R Me r k e l P G l u e a g o n l i k e p e p t i d e 1 a m a j o r r e g u l a t o r o f p a n c r e a t i c b e t a c e l l f u n c t i o n j E u r J E n d o c r i n o l 2 0 0 0 1 4 3 7 1 7 7 2 5 5 Ah r e n b 1 a n d i n Ol s s o n M J a n s s o n P A e t a 1 I n h i b i t i o n o f d i p e p t i d y l p e p t i d a s e一4 r e d u c e s g l y c e mi a s u s t a i n s i n s u l i n l e v e l s a n d r e d u c e s g l u c a g o n l e v e l s i n t y p e 2 d i a b e t e s J J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b 2 0 0 4 8 9 2 0 7 8 2 0 8 4 6 As c h n e r P Ki p n e s M S l u n c e f o r d J K e t a 1 Ef f e c t o f t h e d i p e p t i d y l p e p t id a s e 4 i n h i b i t o r s i t a g l i p t i n a s n mn o t h e r a p y o n g l y c e mi c c o n t r o l i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s J D i abe t e s C a r e 2 0 0 6 2 9 2 6 3 2 2 6 3 7 7 Br a n d t I J o o s s e n s J Ch e n X e t a 1 I n h ib i t i o n o f d i p e p t i d y l p e p t i d a s e I V c a t a l y z e d p e p t i d e t r u n c a t io n b y V i l d a g l i p t i n 2 S 一 3 一 h y d r o x y a d a m a n t a n一1一y 1 a m i n o a c e t y l p y r r o l i d i n e一2一 c a r b o n i t r il e J b io c h e m P h a r m a c o 1 2 0 0 5 7 0 1 3 4 1 4 3 8 B e r g ma n A Eb e l D L i u F e t a 1 Ab s o l u t e b i o a v a i l a b i l i t y o f s i t a g l i p t i n a n o r a l d i p e p t i d y l p e p t i d a s e 一4 i n hi b i t o r i n h e a l t h y v o l u n t e e r s J B i o p h a r ma c e u t i c s a n d D r u g D i s p o s i t io n 2 0 0 7 2 8 3 1 5 3 2 2 9 P i S u n y e r F X S c h we i z e r A Mi l l s D e t a 1 E f fic a c y a n d r u l e r a b i l i t y o f v i l d a g l i p t i n mo n o t h e r a p y i n d r u g n a i v e p a t i e n t s wi t h t y p e 2 d i a b e t e s J D i a b e t e s R e s C l i n P r a e t 2 0 0 7 7 6 1 3 2 1 3 8 1 0 B e r g mml A J Co y t e J Yi B Ef f e c t o f r e n a l i n s u f fi c i e n c y o n t h e p h a r ma c o k i n e t i c s o f MK一0 4 3 1 s i t a g l i p t i n a s e l e c t i v e d i p e p t i d y l p e p ti d a s e I V D P P一1 V i n h i b i t o r A b s t r a c t J C l i n P h a r m a c o l Th e r a p e u t 2 0 0 6 3 8 PI 1 4 6 1 l Ma r i A S c h e r b a u mW A Ni l s s o n P M e t a 1 Ch a r a c t e r i z a t i o n o f t h e i n fl ue n c e o f v i l d a g l i p t i n o n mo d e l a s s e s s e d b e t a c e l l f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s a n d mi l d h y p e r g l y c e m i a J J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b 2 0 0 8 9 7 1 0 3 1 0 9 1 2 C h i a C W Eg a n J M I n c r e t in b a s e d th e r a p ie s i n t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s J J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b 2 0 0 8 9 3 3 7 0 3 3 7 1 6 1 3 F o n s e c a V S c h we i z e r A Al b r e c h t D e t a 1 Ad d i t i o n o f v i l d a g l i p t i n t o i n s u l i n imp r o v e s g l y c a e mi c c o n t r o l i n t y p e 2 d i a b e t e s J D i abe t o l o g i a 2 0 0 7 5 0 1 1 4 8 1 1 5 5 1 4 N e u mi l l e r J J D i f f e r e n t i a l c h e mi s t ry s t r u c t u r e m e c h a n i s n m f a c t i o n a n d p h a r ma c o l o g y o f GL P一 1 r e e e p t o r a g o n is t s a n d DPP一4 i n h i b i t o m J J A m P h a r m A s s o c 2 0 0 9 4 9 S u p p 1 1 S 1 6 2 9 8 9 1 5 Wa j c h e n b e r g B L B c e l l f a i l u r e i n d i a b e t e s a n d p r e s e r v a t i o n b y c l i n i c a l t r e a t me n t J E n d o c r R e v 2 0 0 7 2 8 1 8 7 2 1 8 1 6 Du t ta r o y A Vo e l k e r F e t a 1 T h e DP P 一4 i n h i b i t o r v i l i d g l i p t i n i n c r e a s e D a n c r e a t i c b e t a c 1 1 m a s s i n n e o n a t a l r a t s J E u r J P h a r m a c o l 2 0 1 0 6 5 0 2 3 7 0 3 7 0 7 1 7 P r a t l e y R E S c h we iz e r A Ro s e n s t o c k J c t a 1 Ro b u s t i mp r o v e me n t s i n f a s t i n g a n d p r a n d i a l me a s u r e s o f b c e l l f u n c t i o n wi t h v i l d a g l i p t i n i n d rug n a i v e p a t ie n t s a n a l y s i s o f p o o l e d v i l d a g l i p t i n mo n o t h e r a p y d a t a b a s ef 1 Dia b e t e s O b e s Me t a h 2 0 0 8 1 0 9 31 9 3 8 1 8 C e r i e l l o A Me c h a n i s ms o f t i s s u e d a ma g e i n t h e p o s t p r a n d i a l s t a t e I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f Cl i n i c a l P r a c t i c e S u p p l e me n t 2 0 01 7 1 2 1 9 Ma r f e l l a R Ba r b i e r i M Gr e l l a R e t a1 Ef f e c t s o f v i l da g l i p t i n t w i c e d a i l y v s s i t a g b p t i n o n c e d a i l y o n 2 4 一h o u r a c u t e g l u c o s e u c t u a t i o n s J J D i a b e t e s C o mp l i c a t i o n s 2 0 0 9 3 3 2 0 Ri c h t e r B Ba n d e i r a E c h t l e r E B e r g e r h o ff K Eme r g i n g r o l e o f d i p e p t i d y l p e p t ida s e 4 i n h i b i t o i n t h e ma n a g e me n t o f t y p e 2 d i a b e t e s J V a s c u l a r H e a l t h a n d R i s k Ma n a g e me n t 2 0 0 8 4 7 5 3 7 6 8 21 He y l S a b o R Ca mp e s t r i n i J e t a 1 t h e i n fl u e n c e o f h e p a t i c i m p a i r me n t o n t h e p h a rumc o k i n e t i c s o f t h e d i p e p t i d y l p e p t id a s e I V D P P一4 i n h i b i t o r v i l d a g l i p t i n J E u r J C l i n P h a r m a c o l 2 0 0 7 6 3 6 7 7 68 6 2 2 Ga l v u s S u mma r y o f P r o d u c t C h a r a c t e r i s t i c s N o v a i s Eu r o p h a r m L i mi t e d We s t S u s s e x UK S e p t e mb e r 2 0 0 7 2 3 Amo r i R E L a u J P i t t a s A G Ef fi c a c y a n d s a f e t y o f i n c r e t i n t h e r a p y i n t y p e 2 d i a b e t e s s y s t e m a t i c r e v i e w a n d n l e t a a n a l y s i s j j AMA 2 0 0 7 2 9 8 1 9 4 2 0 6 2 4 Gir q i s C M Ch a mp i o n B L Ac u t e p a n c r e a t i ti s i n a p a t ie n t r e c e i v i n g v i l d a g l i p t i n J E n d o c r P r a c t 2 0 1 1 1 6 1 61 2 5 Fo o d a n d Dr u g Ad mi n i s t r a t i o n I n f o r ma t i o n for h e a h h c a r e p r o f e s s i o n a l s Id c u t e p a n c r c a t i t i s a n d s i t a g l i p t i n ma r k e t e d a s J a n u v i a a n d J a n u me t 2 0 0 9 9 2 5 1 2 6 He r ma n G A S t e v e n s C Va n D K e t a 1 Ph a r ma c o k i n e t i c s a n d p h a r ma c o d y n a mi c s o f s i t a g b p t i n a n i n h i b i