支气管哮喘药物治疗的现状和进展.pdf

综述 支气管哮喘药物治疗的现状和进展 王 彤 殷凯生 提要 支气管哮喘新近的治疗方法包括长效B2受体兴奋剂 LABA 吸入糖皮质激素以及吸 入糖皮质激素与吸入 LABA 的联合疗法 白三烯受体拮抗剂等 将来 长效B2受体兴奋剂和抗胆碱 能支气管扩张剂的联合制剂可能为临床治疗提供累加效果 免疫治疗的进展可能最终达到治愈哮 喘 虽然哮喘通过已知治疗方法的联合使用可以得到改善和控制 但需要进一步的病因学和发病机 制的分子 病理生理学研究 以发现更好的新疗法和发展新的治疗策略 作者单位 210029 南京医科大学第一附属医院 目前治疗哮喘发作的主要药物有吸入性速效 B22受体兴 奋剂 抗胆碱药 茶碱和全身使用糖皮质激素 1 适度的规 则吸入糖皮质激素 ICSs 可以起到预防和控制大多数哮喘 病人症状的作用 但仍有一些病人哮喘难以控制和预防 因 此 需要重视开发新的药物 一 支气管扩张剂 1 1 短效B22受体兴奋剂 如沙丁胺醇和特布他林 这类 药起效快 为急性哮喘的一线治疗药物 沙丁胺醇是 50B 50 的 R 2沙丁胺醇和 S 2沙丁胺醇的消旋混合物 其中仅 R 2沙 丁胺醇有支气管扩张作用 而 S 2沙丁胺醇在人体内可能有 促炎症反应作用 2 Levalbuterol 是沙丁胺醇消旋体的纯异 构体 是一种新的治疗哮喘药物 它不同于沙丁胺醇是因为 除去了其中的 S 2沙丁胺醇 与沙丁胺醇相比 Levalbuterol 具有疗效更好 副作用更小 所需剂量更小等优点 2 1 长效B22受体兴奋剂 LABA 迄今为止的研究结果 显示 LABA 治疗支气管哮喘是安全有效的 3 LABA 系列 被推荐为中度和重度哮喘的维持治疗 沙美特罗 由于起效 慢 可作为哮喘发作住院病人辅助治疗和慢性病人的治疗 相比而言 福莫特罗不仅有长效的支气管扩张作用 且起效 迅速 因此被推荐哮喘的即时治疗 1 且其在高剂量也是安 全的 4 一项近期研究显示按需使用福莫特罗的安全性与 沙丁胺醇相似 5 这些特性使福莫特罗成为一有潜力的新 的治疗急性哮喘药物 3 1 抗胆碱药 胆碱能毒蕈碱受体有 M1 M2和 M33 种 当 M1或 M3活性增加 M2功能下降时 支气管收缩反 应放大 副交感神经兴奋在引起夜间哮喘发作中起了重要 作用 然而有效的抗胆碱药物 如阿托品和异丙托溴铵 的作 用有限 因此被用作二线药物 尤其适用于对B22受体兴奋剂 耐药的哮喘病人 一项新近临床研究显示 联合大剂量使用沙丁胺醇 400 Lg 异丙托溴铵 84 Lg 和氟尼缩松 1 000Lg 对急性哮喘 的治疗有益 尤其是对于 FEV1 低于 30 预计值的病人 6 一种新的长效抗胆碱药噻托溴铵 溴化泰乌托品 正在 进行临床实验 它对 M 受体的作用大小依次为 M3 M1 M2 因此具有较好的选择性 本品的平喘作用大于异丙托 溴铵 IP 且每天只需用药一次 可望取代 IP 7 4 1 甲基黄嘌呤 甲基黄嘌呤 氨茶碱和胆茶碱 曾经是 治疗急性哮喘的主要药物 虽然此类药可能有抗炎性质 但 疗效低于拟交感神经药 且可能引起明显的副作用 大多研 究资料提示其对急性哮喘的治疗作用不强 即使与肾上腺素 能药物联合使用时 二 吸入性糖皮质激素 ICSs 糖皮质激素 CSs 尤其是 ICSs 是哮喘的主要治疗药 物 绝大多数研究资料显示慢性哮喘病人使用 ICSs 可改善 肺功能 减轻症状 减少急性发作次数及住院需要 8 然而 就诊于急症室的病人仅有 1 3 使用此类药 这种治疗的不 充分可能是导致发病率和死亡率增高的原因 与全身使用 CSs 相比 ICSs 主要被用于哮喘的长期治 疗 一般认为在急性哮喘发作时 ICSs 的作用慢 但有研究 表明 ICSs 溶液雾化吸入对哮喘急性发作也是有效的 7 9 有学者报告 对于因哮喘急性发作来看急诊的病人 3 小时 内吸入氟尼缩松 1mg 加沙丁胺醇 400Lg FEV1 和 PEF 在 90 和 180分钟的改善较单用沙丁胺醇明显 且未见明显 副作用 提示急性哮喘发作或症状持续的病人在急诊室给 予高剂量和累加剂量 ICSs 可能是有效的 其快速作用的机 制可能是 ICSs 局部直接抗炎作用 因此 虽然 ICSs 并不推 荐为哮喘急性发作的标准治疗 但重复吸入高剂量的 ICSs 可能减少住院需要 减少症状加重的天数及复发次数 这对 轻度至中度哮喘发作病人是有用的 7 ICSs 与吸入 LABA 的联合疗法 目前主要有氟替卡松 与沙美特罗 商品名舒利迭 和布地奈德与福莫特罗 信必 可 两种复方干粉制剂 临床前期的研究表明 LABA 和糖 皮质激素在分子 受体和细胞水平上有互补作用 临床研究 也显示联合疗法增强了对中度或重度哮喘的控制 并减少了 中度哮喘者吸入激素的剂量 对轻度持续哮喘者 联合疗法 也可用来加强症状的控制 最终减少吸入激素剂量 环索奈德 ciclesonide 是新一代糖皮质激素吸入剂 它本 身是以无活性的药物前体形式存在 要获得抗炎活性需经肺 内酯酶分解激活 这意味着该药只有到达肺部时才具有活性 由于该药的非活性部分能与血浆蛋白结合并被肝脏有效清 除 因此其毒副作用极低 和布地奈德相比 环索奈德每晚给 253 江苏医药 2006 年 3 月第 32 卷第 3期 Jiangsu Med J March 2006 Vol 32 No 3 药一次更能够改善哮喘症状和病人早上肺功能 此类药物的 开发可能预示哮喘治疗向前迈出了有意义的一步 10 采用灵活的方案治疗变化的哮喘是近来哮喘治疗中的 新观念 因为哮喘是一易变的疾病 研究显示采用固定剂量 的药物常会导致哮喘治疗不足或治疗过度 使用可调维持量 adjustable maintenance dose AMD 的信必可 布地奈德与 福莫特罗 可使哮喘病人适时适量用药 既可避免抗炎药物 使用过多 又可使加重的哮喘病情得以迅速控制 因为信必 可中的 ICS 和 LABA 都属于剂量依赖型药物 所以这一治 疗观念是独特和可行的 Aalbers 等 11 比较了可调节剂量 的信必可和固定剂量 FD 的舒利迭的 疗效 结果 显示 AMD信必可组平均每月严重哮喘发作频率比 FD舒利迭组 减少 3917 该研究和后来的其他研究结果均显示 无论 给予可调节剂量的信必可 还是联合应用普米克都保 奥克 斯都保 都比单独应用大剂量的 ICSs 或固定剂量的激素 LABA 吸入似乎更为有效 合理 三 白三烯 D4 受体拮抗剂 如孟鲁司特或扎鲁司特 常被推荐治疗轻度哮喘 尤其 是不情愿使用 ICSs 的病人 或作为那些尽管使用 ICSs 仍有 症状病人的附加治疗 一项新近的临床试验显示 孟鲁司特 组用药后 20 分钟 FEV1 明显改善 平均增加 1418 而安 慰剂组仅增加 3 1 6 12 另外 使用孟鲁司特组病人需要 使用B22受体兴奋剂的数量减少 且耐受性与安慰剂相似 四 硫酸镁 一些实验研究表明静脉注射硫酸镁治疗急性重症哮喘 有效 但对轻度和中度哮喘无明显疗效 一项近期的多中心 研究显示 248 例 FEV1 30 预计值的急性哮喘病人除了 雾化吸入沙丁胺醇 静脉用甲基强的松龙外 给予静脉 2g 硫 酸镁治疗 13 在开始 4 小时中治疗组病人的 FEV1 较安慰 剂组有明显 改善 48 1 2 比 4315 说 明硫 酸镁 对于 FEV1较低的病人有明显的治疗作用 五 抗生素疗法 抗生素常用于哮喘发作的病人 尤其是在有上呼吸道感 染时 Lee 等 14 研究了多西环素和基质金属蛋白酶抑制剂 在哮喘鼠模型中的作用 结果显示多西环素可能通过磷脂酰 肌醇 23 激酶途径降低模型的支气管炎症和气道高反应 六 其他 多数哮喘病人通过现有的常规治疗方法症状能得到很 好控制 但仍有约 5 的病人哮喘难以控制而需要高剂量 的 ICS 大约 1 病人需要全身持续使用糖皮质激素 需要研 究开发新的药物和治疗方法 一些免疫疗法包括调节 Th2 细胞因子的活性或增殖 趋化因子受体拮抗剂或信号途径均 是调节炎症细胞的重要因素 不过这些具有潜力的治疗新 药的疗效与安全性尚需进一步的临床研究证实 奥马佐单抗 omalizumab 是目前已研制成功供人体使 用的重组抗人免疫球蛋白 IgE 单克隆抗体 对人高亲和力 IgE 受体 FcERI 有独特的抗原决定族 多中心临床研究表 明 给轻度哮喘患者首次静脉注射 2mg kg 即可降低血 IgE 水平 多次注射后可明显抑制 但并未消除 变应原诱导的哮 喘速发反应和迟发反应 并改善哮喘症状 另一项 317 例 中2重度哮喘的研究 经 12 周奥马佐单抗治疗 患者症状 肺 功能明显改善 血 IgE 下降 并使患者口服或吸入糖皮质激 素剂量减少了 41 65 15 七 结语 除了气道急性变态反应炎症外 气道平滑肌细胞 成纤 维细胞 上皮细胞及其基质的结构和功改变也参与了支气管 哮喘的发病机制 这种 气道重塑0可能在哮喘的病程早期 阶段就已存在 也是导致哮喘病情恶化和难以控制的重要原 因 因此 深入了解气道重塑的机制有助于制定新的治疗目 标 发现治疗哮喘的新药物和新疗法 参考文献 1 Scottish Intercollegiate Guidelines Network The British Tho 2 racic Society British guideline on the management of asthma Thorax 2003 58 1 294 2 Berger WE Levalbuterol pharmacologic properties and use in the treatment of pediatric and adult asthma Ann Allergy Asth2 ma Immunol 2003 90 583 2591 3 Kips JC Pauwels RA Long2acting inhaled beta 2 2agonist ther2 apy in asthma Am J Respir Crit Care Med 2001 164 923 2932 4 Ind PW Villasante C Shiner RJ et al Safety of formoterol by turbuhaler as reliever medication compared with terbutaline in moderate asthma Eur Respir J 2002 20 8592866 5 Pauwels RA Sears MR Campbell M et al Formoterol as relief medication in asthma a worldwide safety and effectiveness tri2 al Eur Respir J 2003 22 7872794 6 Rodrigo GJ Rodrigo C Triple inhaled drug protocol for the treatment of acute severe asthma Chest 2003 123 190821915 7 McFadden ER Jr Acute severe asthma Am J Respir Crit Care Med 2003 168 740 2759 8 翁学军 布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘疗效观察 江苏医药 2004 30 64 9 Foresi A Paggiaro P Inhaled corticosteroids and leukotriene modifiers in the acute treatment of asthma exacerbations Curr Opin Pulm Med 2003 9 52256 10 Belvisi MG Hele DJ Soft steroids a new approach to the treat2 ment of inflammatory airways diseases Pulm Pharmacol Ther 2003 16 321 2325 11 Aalbers R Backer V Kava TT et al Adjustable maintenance dosing with budesonide formoterol compared with fixed2dose salmeterol fluticasone in moderate to severe asthma Curr Med Res Opin 2004 20 225 2240 12 Camargo CA Smithline HA Malice MP et al A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma Am J Respir Crit Care Med 2003 167 5282533 13 Silverman RA Osborn H Runge J et al magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma a multicenter random2 ized controlled trial Chest 2002 122 489 2497 14 Lee KS Jin SM Kim SS et al Doxycycline reduces airway inflammation and