微小病变肾病的诊治进展ppt演示课件

微小病变肾病的诊治进展 MinimalchangediseaseMinimalchangeglomerulopathyMinimallesionglomerulonephritis一组以肾小球上皮细胞足突融合为特点的 临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病 光镜下肾小球基本正常 而近端肾小管上皮细胞脂肪变性 可出现脂肪尿 1913年Monk首先发现并称之为 类脂质肾病 定义 Kidney 2001 1271 流行病学资料 多见于幼儿 10岁以下儿童肾病综合征70 90 10岁以上占50 成人肾病综合征10 15 60岁以上可达25 小儿 发病高峰2 8岁 M F 2 3 1 亚裔高发 非洲黑人 欧洲人较少见 但较难治 我国台湾学者 的研究发现亚裔成人患者发病年龄相对较轻30 9岁 男性较多见 M F 1 2 1 激素抵抗高 94 复发率低 AmJNephrol 2001 21 1 28 34 肾脏结构 肾小球 上皮细胞 足突细胞 内皮细胞 基底膜 电荷屏障 微小病变 正常肾小球 光镜 微小病变肾小球 光镜 微小病变肾小球 电镜 病理改变 光镜 肾小球基本正常 系膜细胞增生 基质增宽小管上皮细胞肿胀 空泡变性 脂肪聚集 灶性肾小管 间质损害 在青年患者要特别注意除外局灶节段肾小球硬化 早期膜性肾病 系膜增生性肾炎 局灶节段硬化性肾炎的非硬化肾小球也可出现上述表现 病理改变 荧光显微镜 无或仅微量免疫球蛋白和补体沉积 偶有微量的IgM C3染色阳性 如有IgG染色和IgA管型 微小病变的诊断要受到高度怀疑 明显的IgM C3染色阳性要高度怀疑FSGS可能 病理改变 电镜 广泛上皮细胞足突融合伴上皮细胞空泡变性 微绒毛形成 蛋白吸收滴及溶霉体增加 基底膜两侧无电子致密物质沉积 或仅偶见于副系膜区 注意 任何有大量蛋白尿的情况下都可以出现上皮细胞足突融合 因而足突融合不具有特异性 JCellMolMed 2001 5 2 203 4 发病机制 与T淋巴细胞功能异常密切相关 本病活动时IL2R上调 总T细胞和Th细胞增加 Ts细胞下降 淋巴因子影响基底膜阴电荷屏障 导致蛋白尿直接影响肾小球基底膜通透性底因子 肿瘤坏死因子样因子 淋巴因子改变致使免疫功能低下 易于发病过敏反应 主要食物过敏 IgE 血管活性胺 前列腺素药物 干扰素 青霉素 利福平肿瘤 何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤感染 病毒 HIV JAmSocNephrol 2002 13 5 1238 47 临床表现 幼儿 三高一低 脂肪尿 较少见血尿 1 3患者 可并发感染 血栓栓塞 氮质血症及急性肾功能衰竭 成人 病程以潜袭为主血尿 高血压多见肾功能损害多见 恢复慢激素治疗反应缓慢 但复发率低 实验室检查 血尿 15 蛋白尿 白细胞尿血浆总蛋白 白蛋白血凝 血浆粘稠度 红细胞聚集活性 plaminogen等增加 抗血栓素III下降血脂 LDL CH TG 血浆免疫球蛋白水平 IgG下降 特别是在复发时IgM缓解期显著升高 IgA升高 IgE 在成人有半数患者明显升高补体多正常小儿出现红细胞管型 高血压 和补体降低高度怀疑本诊断 诊断 光镜 免疫荧光和电镜改变在肾病综合征水平的蛋白尿时均可出现 没有特异性诊断是在除外其他各种肾小球疾病后才确诊的 Kidney 2001 1274 鉴别诊断 下表高度提示需要结合病史及实验室检查来鉴别小儿肾综的原发病因 时间报道地作者初诊为结合电镜及临床MCDMCDFSGSMPGNthinGBMLN2002RussianVoznesenskaiaTS451315172002USADubeGK772001PoznanWozniakA152132000 SpainBoixE2 HIV感染IgA沉积 1999CyprusMarquezB8421998GreecePerakisC11 NephrolDialTransplant2000 15 3 412 4 1岁以内需除外遗传性或继发性微小病变性肾病 1 先天性肾病综合征芬兰型 常染色体隐性遗传疾病 出生时即有肾病综合征 鉴别主要靠临床和家族史 组织学无鉴别诊断意义 2 弥漫性系膜硬化 早期发病 急剧恶化进展至终末期肾衰竭 组织学检查示 早期肾脏纤维增生 系膜基质增宽 后期基底膜增厚 系膜区硬化呈束状带 可伴男性假二性畸形 有wilm肾肿瘤倾向 3 先天性梅毒 病史和血清学检查有助于鉴别 1岁以上及成人需与其他原发性肾病综合征相鉴别 1 轻系膜增生性肾病 光镜 电镜2 薄基底膜肾病 电镜3 局灶节段硬化性肾病 连续切片4 早期膜性肾病 光镜 电镜5 系统性红斑狼疮肾损害 免疫荧光 病史 免疫学检查 中老年患者应除外继发与恶性肿瘤 1 何杰金及非何杰金氏淋巴瘤 文献报道较多 病程多与原发病平行 2 胸腺瘤 已有至少10例报道 可能与T细胞功能紊乱产生淋巴因子影响基底膜通透性有关 3 其他恶性肿瘤 结肠癌 支气管小细胞癌 间皮瘤及前列腺癌 能够引起肾小球微小病变的疾病 感染肿瘤病毒何杰金氏病寄生虫淋巴瘤 白血病药物孤立肿瘤非类固醇类消炎药过敏金制剂食物锂制剂粉尘干扰素蜂蛰氨苄青霉素花粉利福平有毒常青藤和有毒橡树Trimethadione三甲双酮 抗癫痫药 爬虫性皮炎Tiopronin硫普罗宁 Kidney 2001 1274 治疗方案的分型 激素敏感 无复发激素敏感 接受治疗6月内复发1次激素敏感 6月内复发2次或以上激素依赖 激素可缓解 但减量或停药2周内即复发激素治疗可缓解 但复发应用激素无效激素抵抗 对激素治疗无反应 Kidney 2001 1271 初治方案 A级推荐 强的松或强的松龙60mg m2 day 最大不超过60mg m2 day 疗程4 6周 继以强的松20mg m2 day 隔天给药 持续4 6周 随后激素缓慢减量至停药 KI 1999 55 S70 S3 S16 复发治疗方案 A级推荐 强的松60mg m2 day 最大不超过60mg m2 day 直至尿蛋白转阴3天再按20mg m2 day 隔天给药 持续4周随后激素缓慢减量至停药 KI 1999 55 S70 S3 S16 常复发性治疗方案 应用烷化剂 环磷酰胺 苯丁酸氮介 8周 A级推荐方案 免疫调节剂左旋咪唑 B级推荐方案 长期隔天口服激素 D级推荐方案 KI 1999 55 S70 S3 S16 激素依赖型治疗方案 8 12周环磷酰胺 2mg kg day 治疗 D级推荐方案 或环孢素 儿童6mg kg day 成人5mg kg day 疗程不定 A级推荐方案 KI 1999 55 S70 S3 S16 激素抵抗型 5 患者激素依赖或抵抗 除外FSGS及其他类型的肾小球损害 如确诊是MCD 需考虑 是否按医嘱用药 过量 剂量不足 严重水肿患者对激素吸收的影响 考虑静脉应用甲基强的松龙感染灶的清除肾静脉血栓形成血浆考的松浓度测定 正常者停用激素后不易复发 KI 1999 55 S70 S3 S16 激素抵抗型治疗方案 D级推荐 推荐使用环孢素或MMF或恢复使用强的松 KI 1999 55 S70 S3 S16 成人MCD的治疗 尚缺少循证医学推荐的方案治疗同上 疗效相对较差高血压 GFR降低 急性肾功能衰竭多见复发少 缓解期长 KI 1999 55 S70 S3 S16 主要药物 糖皮质激素环磷酰胺苯丁酸氮介环孢素霉酚酸酯左旋咪唑 作用机制 影响多种细胞包括淋巴细胞和巨噬细胞很多调节炎症和免疫应答因子的基因转录 抑制IL 1 IL 2 IL 4 IL 6 IL 10 TNF 和IFN 的产生增加I B基因的转录 影响NF B在核内定位 干扰Fos Jun复合体及其产物 糖皮质激素 剂量 用法 小儿 60mg m2 d 多在用药3天后即出现尿蛋白下降 90 在用药后4 6周完全缓解 继以40 60mg m2 d剂量 隔天给药一次 治疗4 6周 之后逐渐减量至停药 隔天给药或逐周减量 25 为长期缓解 25 30 偶尔复发 其余为常复发 激素依赖和激素抵抗 对于后者可在激素诱导缓解后应用环磷酰胺 糖皮质激素 剂量 用法 成人 1mg Kg 不超过80mg d 最多在用药15周起效 一项对89名成人肾综患者的研究发现 60 8周后缓解 76 16周后出现缓解 58名激素治疗有效的患者中 24 没有复发 56 发生仅复发一次 仅21 呈常复发 89例中有36例接受环磷酰胺 其中66 在5年内缓解 仅有4例持续肾综 糖皮质激素 副作用 感染代谢异常 包括糖耐量异常和高脂血症 高血压 高血容量伤口愈合延迟 皮肤脆性增加 儿童生长发育迟缓 骨质疏松 骨的无血管性坏死和近端型肌病 消化性溃疡 柯兴氏外貌及向心性肥胖 白内障 神经心理方面的表现包括压抑和心理障碍 在应激和药物骤停的时候 糖皮质激素对垂体 下丘脑的抑制会引起明显的肾上腺功能不全 胰腺炎 结肠穿孔以及心律失常 糖皮质激素 作用机制 与一些重要的分子及其DNA结合干扰细胞的增殖和功能其剂量越大 淋巴细胞 包括T和B淋巴细胞 的减少愈明显 抗体形成尤其受到影响 环磷酰胺 用法 环磷酰胺 2mg Kg d 8 12周 75 患者至少在2年内缓解 对激素敏感的患者对环磷酰胺效果好 激素治疗缓解时间长的患者复发的危险性小 激素依赖或抵抗的患者环磷酰胺至少应用12周逐渐减量可能有助于防止复发 环磷酰胺 副作用 骨髓抑制 尤其以中性粒细胞抑制为主出血性膀胱炎和膀胱移行细胞癌性腺损害 生育功能下降 引起永久性不育 对男性生育能力影响更持久 胃肠道症状 脱发以及因抗利尿激素分泌增加导致的高钠血症也不少见 由于微小病变很少发展成为终末期肾病 考虑到其毒副作用以及已经问世的新的免疫抑制剂 应当严格掌握其适应症 慎重选择品种 环磷酰胺 苯丁酸氮介 0 1 0 2mg kg d 疗程8周有报道可以产生比环磷酰胺更为稳定的缓解期 作用机制 抑制与T细胞增殖和激活有关的多种基因的表达 包括IL 2和其他的细胞因子 环孢素 用法 5mg Kg d 分次给药 90 患者可以得到部分或全部缓解 疗效与环磷酰胺相当 但缓解期相对较长 也有荟萃分析提示 只有20 的患儿用药后完全缓解 相比较于环磷酰胺较低 应用的历史和例数相对较少 环孢素 副作用 急性或慢性的肾功能不全 高血压 高脂血症和葡萄糖耐量异常 高钾血症 高尿酸血症合并痛风 低镁血症 神经系统毒性 表现为感觉异常 震颤 抽搐以及脑病 溶血性尿毒症 微血管病性贫血以及血小板减少肝脏损害如高胆红素血症 转氨酶增高多毛 面容粗糙以及牙龈增生 红霉素 卡拉霉素 酮康唑 地尔硫卓 维拉帕米会上调这种药物在体内的水平等 环孢素 作用机制 非竞争性抑制肌苷单磷酸脱氢酶 IMPDH 抑制鸟嘌呤核苷酸中的嘌呤合成 从而降低抗原刺激下T淋巴细胞的增殖 减弱B淋巴细胞的功能和减少抗体的产生 减弱粘附分子的功能 霉酚酸酯 用法 有报道MMF对激素和环磷酰胺都产生抵抗的MCD重度肾综有效 停药后完全缓解超过1年但缺少前瞻性研究证实 霉酚酸酯 AmJNephrol 2002 22 5 6 569 72 副作用 胃肠道反应如严重的恶心 呕吐以及腹泻感染 霉酚酸酯 左旋咪唑 免疫调节药物 在儿童肾病综合征的应用并不广泛推荐剂量是2 5mg Kg d 口服 隔天给药或每周3次研究发现 在激素诱导缓解后服用该药可以停药不复发 14 31 安慰剂组只有4 30 每年的复发次数由5 2降至0 7次 尽管如此 副作用 有三分之二的患儿出现暂时性白细胞减少 皮疹 和肝毒性 中医中药 卡莫司他和甘草皂苷联合治疗MCD肾综的报道 Nephron 2002 90 3 357 60 小儿肾病综合征的治疗思路 MCD 在小儿如肾综诊断成立不必肾活检可治疗 强的松60mg m2 day 最高不超过80mg m2 day 疗程4 6周有效无效 小儿 肾活检 强的松40mg m2 day MCD 激素抵抗 其他病理类型隔天给药 疗程4 6周环磷酰胺或环孢素或MMF 强的松每天或隔天给药无复发复发治愈强的松60mg m2 day 最高不超过80mg m2 day 直至尿蛋白转阴 在给以40mg m2隔天给药 疗程4周常复发型激素依赖型环磷酰胺2mgkg day环磷酰胺2mg m2 day 8周或或苯丁酸氮介0 15mg kg day环孢素6mg kg BW day 儿童 逐渐减量至隔天一次5mg kg BW day 成人 强的松 8周 6 12月左旋咪唑