肿瘤免疫逃避.doc

肿 瘤 免 疫 逃 避恶性肿瘤严重危害着人类健康，近年来针对肿瘤的免疫治疗层出不穷，但疗效并不近人意。究其原因，肿瘤可以通过各种机制逃避机体的免疫攻击。1 肿瘤细胞通过自身变异逃避机体的抗肿瘤免疫反应1.1 主要组织相容性抗原复合物的调整和缺失人类白细胞抗原(human leukocyte antigen ,HLA)是表达在几乎所有机体细胞表面的膜蛋白，主要的生物学功能是参与抗原分子的加工和提呈,从而控制免疫反应的应答和强弱。经典的HLA类分子的功能就是把大量的内源性抗原呈递给细胞毒性T 淋巴细胞(cy2totoxic T lymphocyte ,CTL) 。 HLA类分子在许多肿瘤中都有异常表达的情况,它们异常表达的方式不尽相同。 MHC类分子的缺失 15的黑色素瘤、9的头颈部癌和21的结直肠癌有MHC类分子缺失，前列腺癌和乳腺癌的比例更高，变动于34%和52之间。主要原因是2 基因的一个拷贝缺失，这与有丝分裂期发生基因重组或含有2m的第15号染色体的缺失导致的野生型2m等位基因缺失有关，这个表型总伴随着肿瘤细胞中由于遗传不稳定而检测到的杂合子性丢失（LOH）。另外文献报道的2m基因突变，包括碱基替换和缺失，范围十分广泛，但大多突变抑制其翻译而非转录。2m蛋白的缺失导致不能在细胞表面表达肽/重链/2m三聚体复合物。 MHC类分子的下调 下调的机制很多，甲基化或染色质结构改变所致的调节因子与MHC类重链基因增强子之间结合的改变导致MHC类重链mRNA表达的下调，进而使MHC类分子在胞膜上表达减少。另一个研究较多的机制是MHC类抗原的肽负载缺陷导致MHC类分子不能组装或不稳定，这主要是由于类抗原加工和提呈途径中诸如蛋白酶体亚基LMP2、LMP7和LMP10，肽转运体TAP及tapasin等不同分子的表达或功能异常造成的。 MHC抗原表达的下调是肿瘤细胞躲避MHC限制性CTL杀伤的有力武器，除此之外，它还会上调某些非经典的MHC分子，例如HLA-E、它是NK细胞和CTL细胞表达的抑制性受体CD94/NKG2A的配体，传递抑制性信号。这些NKIR受细胞因子IL-15,TGF-的上调，肿瘤细胞均可分泌。HLA - G 具有免疫调节的功能,它能够使免疫细胞对表达HLA - G 的细胞产生耐受,其机制为HLA- G与NK，CTL，M表面表达的杀伤抑制受体( killing inhibitory receptors ,KIR)如ILT2、IL T4、p49 、KIR2DL4 等结合,通过改变其溶细胞功能和生命周期来调节和抑制NK细胞活性和CTL介导的溶细胞活性。此外, sHLA - G 还可以与CD8相互作用引起不依赖TCR的Fas-FasL介导的CTL的调亡。1.2 肿瘤抗原的改变 与HLA分子的缺失相比，肿瘤抗原的缺失也经常发生。文献报道，免疫过gp100多肽的204例黑色素瘤病人，检查其502 处病灶区，治疗后高表达gp100的病灶区大大减少，但MART-1的表达基本不变。肿瘤细胞通过下调MHC肽相互作用，TCR结合MHC肽复合物的能力或者独立于MHC 之外的一些机制实现抗原性漂移（antigenic drift），来逃避体内免疫优势的抗原特异性T细胞的攻击。 不管MHC与肿瘤抗原之间谁因谁果，这种在特异性免疫反应的选择压力下出现的肿瘤变异株是导致其耐药的一个主要因素。缓解这种现象的主要途径就是加大治疗剂量，并且被动免疫治疗比化疗，干细胞移植更可行。确实，在一些动物模型中，增加效应分子的数量能够在肿瘤细胞产生耐药变异株之前杀死它，这里治疗就是和时间赛跑。1.3 肿瘤细胞表面其他分子表达的异常 肿瘤细胞经常有重要黏附分子表达水平的改变。大量的研究发现肿瘤细胞通过表面黏附分子异常的表达和功能产生对免疫细胞黏附和杀伤的抵抗力。对许多上皮性肿瘤的研究如乳腺癌、膀胱癌、直肠癌和卵巢癌等均发现肿瘤细胞可以上调其表面黏蛋白分子如MCU - 1 的表达。MCU - 1可以覆盖在肿瘤细胞的表面,阻碍免疫细胞和抗体与肿瘤抗原的接触,使ADCC 作用和免疫效应细胞不能激活。近来研究还发现,它还可以保护肿瘤细胞不受CTL细胞和N K细胞的细胞毒作用，同时可以抑制T 细胞增殖和诱导T 细胞的无反应性。另一方面，实验证实,表达7 整合素的T 淋巴细胞亚群其7 整合素与上皮细胞表面的E - cadherin 结合是诱导免疫反应的关键。研究发现胰腺癌等上皮性肿瘤E - cadherin 的表达是缺失的,它导致细胞间黏附的失败和信号转导的中断。E - cadherin 表达的缺失在高分化和低分化的肿瘤中都可以见到,这种肿瘤的侵袭性和转移性都特别强。另外文献报道，胃癌细胞ICAM-1表达的下调与淋巴结转移相关; 另外INF 的治疗可上调结肠癌细胞ICAM-1的表达，增加其对溶细胞作用的敏感性。 肿瘤细胞经常有共刺激分子表达水平的异常。在肿瘤抗原的呈递过程中,不仅有肿瘤抗原和MHC - 1 分子与T 细胞上的TCR 结合,同时还必须有共刺激分子B7 家族如B7 - 1 与免疫细胞表面的相应配体CD28 和CTLA - 4 结合,才能传导抗原信号。已有研究表明,肿瘤细胞表面共刺激分子表达减弱, Peter等用重组腺病毒载体把共刺激分子B7 - 1转染给小鼠乳腺癌模型,结果肿瘤生长明显受抑,证实了B7共刺激分子在肿瘤免疫逃避中的作用。在上皮细胞肿瘤中，CD40的缺失有助于肿瘤的免疫逃避，文献报道，进展期肿瘤CD40-而原发肿瘤，甚至转移灶CD40。黑色素细胞瘤CD40的表达可增强其对Melan-A/MART-1-特异性CTL细胞的敏感性，所以缺失有助于其逃逸。在其他一些肿瘤中，例如弥漫性巨大B细胞淋巴瘤，CD40的表达常预示着好的预后。肿瘤细胞共刺激家族分子的表达不仅是积极作用，也有负调节因子。Dong 等最近发现B7家族新的1 个成员B7 - H1 在肺癌、卵巢癌、结肠癌等组织中大量表达,而正常组织除巨噬细胞系外很少表达。相关研究表明，B7-H1通过与受体PD-1结合，分别在初始T细胞的初级反应阶段、记忆性T细胞的再次反应阶段、初始T细胞的活化阶段起到重要的负调控作用，同时，它们还参与介导了肿瘤特异性CTL细胞的凋亡。但其中具体的分子机制尚未阐明。肿瘤细胞表达的B7 - H1 可以引起活化的T 细胞凋亡,从而逃避机体抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞还能够通过阻断凋亡信号的传导来逃避免疫系统的清除。黑色素瘤可以通过产生一种FL ICE 样的抑制性蛋白来阻止caspase - 8 的激活,使细胞内的凋亡信号不能传导。文献报道，DcR3 (Decoy Receptor 3) 是细胞膜表面的1 种膜蛋白,它可以特异地与CTL 和N K 细胞表面的FasL 结合,阻断FasL 介导的凋亡。近年来研究发现DcR3 在结肠癌、肺癌和胃癌组织中都有大量地表达。另有研究发现,可溶性Fas 也具有与DcR3 相同的作用。可溶性Fas 在肿瘤局部和宿主体循环内都存在,多在合成膜Fas蛋白时因剪切不同或由膜Fas 脱落形成,与CTL和NK 细胞表面的FasL结合发挥阻断效应。2. 肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制作用2.1 分泌可溶性的免疫抑制分子 大量的文献报道显示，肿瘤病人的血清中含有多种免疫抑制性分子，从非特异抑制作用的急性期反应物质到阻断细胞相互作用或调亡的黏附分子、细胞因子等，对肿瘤及非肿瘤抗原的免疫反应均被抑制导致肿瘤转移，感染机会的增多。可溶性CD54、CD58与非小细胞肺癌，结肠癌的进展，预后相关。黑色素瘤分泌的神经节苷脂抑制单核细胞向DC的分化并诱导其调亡。血清中高水平的可溶性Fas有助于肿瘤逃逸。肿瘤细胞广泛表达的MUC-1、MUC-2的可溶形式抑制T细胞功能，与接收免疫治疗病人的药物耐受、低生存率相关。一些肿瘤过表达的Annexin能抑制T细胞的增殖。肿瘤还具有非特异的免疫抑制活性，例如低氧代谢的产物腺苷。腺苷通过与单核细胞上的A2受体结合，抑制IL-12的产生、刺激IL-10的产生，肿瘤相关的巨噬细胞分泌的色氨酸也具有此功能。 前列腺素E2（PGE2）是一种很强的脂类物质。头颈部鳞状细胞癌、乳腺上皮细胞癌等多种肿瘤及肿瘤浸润巨噬细胞均表达PGE2。它促进肿瘤细胞增殖和侵袭，并下调MHC类分子的表达。另外，它通过抑制合成Th1类细胞因子（IL-2、IFN-、TNF-），促进生成无效的Th2细胞因子（IL-10），使宿主抗肿瘤应答向无效的Th2转变促进了宿主的免疫抑制。用PGE2免疫、抗PGE2抗体和COX抑制剂体内实验均表明，抑制PGE2的活性可减慢肿瘤生长，抑制肿瘤转移。 肿瘤细胞分泌许多免疫抑制性细胞因子，研究最多的有IL-10、TGF-，当然机体的免疫细胞自身也可分泌这些因子。IL-10能直接刺激某些肿瘤细胞的生长，有文献报道IL-10是一种与IL-6无关的骨髓瘤生长因子，通过诱导骨髓瘤细胞表达抑瘤素M的辅助受体，刺激自分泌生长环。IL-10还能抑制一系列的免疫反应：T细胞增殖、TH1类细胞因子产生、抗原提呈、淋巴因子激活的杀伤性细胞的细胞毒活性等，有助于肿瘤逃避。另外，IL-10处理DC会诱导肽特异性抗肿瘤CTL无能而非激活,这种DC对自体NK细胞介导的溶细胞作用更为敏感；文献报道，小鼠淋巴瘤RMA和肥大细胞瘤P815 MHC类分子呈现下降的机制是TAP-1/2蛋白表达及功能的下调，越来越多的实验证实IL-10可能是TAP-1/2表达关闭的一个重要机制，以利于肿瘤细胞对特异性CTL反应的逃避。 许多实体瘤，血液系统癌症病人血清中IL-10升高，并且在非小细胞性肺癌等病人中血清中IL-10升高预示疾病的进展。1995年文献报道癌细胞分泌IL-10，IFN-瘤内注射诱导肿瘤消退与下调IL-10mRNA相关。IL-10可能是肿瘤病人免疫紊乱的诸多机制中的一个中心环节。与此一致，大量的文献报道当肿瘤细胞或/和TILs分泌高水平的IL-10（TGF-）时，大多会导致无益的免疫抑制作用。TGF-也通过多种效应抑制宿主TH1应答，促进无效的TH2应答，使瘤细胞逃避宿主的细胞免疫应答。 IL-10、TGF-在肿瘤免疫中的作用十分复杂。尤其是IL-10，相当数量的实验证实其具有抑制肿瘤的作用。文献报道，把IL-10基因转移入小鼠乳腺肿瘤细胞中，诱导型NO合成酶的表达和活性增强，NO水平增高，肿瘤生长抑制。把表达IL-10或TGF-的人原发性前列腺癌细胞接种到重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠,观察到TGF-促进肿瘤生长、血管生成和转移，而IL-10具有相反作用，更重要的是接种TGF-表达肿瘤的小鼠无一存活，而80接种有IL-10表达的肿瘤的小鼠可存活。另外IL-10对NK细胞活性有增强作用，这对进展期肿瘤特异性免疫反应被完全抑制后机体的抗瘤效应期到关键作用。 还有其它的细胞因子参与了免疫抑制作用。血清中高水平的IL-6与转移性胸腺癌的进展和低生存率相关。高度恶性多发性骨髓瘤分泌的IL-6 诱导外周T淋巴细胞功能障碍、阻断THI 类抗肿瘤免疫反应。肺癌患者血清IL-6的水平比慢性阻滞性肺疾病，急性感染还要高，提示IL6的增高不只是一个系统性炎症反应的表现。黑色素瘤患者中，治疗有效者血清IL-6水平比对照组高2倍，但无效者要高出11倍，提示IL-6水平与临床分期密切相关。2.2 诱导肿瘤浸润淋巴细胞的无反应性2.2.1 T细胞调亡的诱导 根据中枢诱导免疫耐受机制，最直接的肿瘤诱导免疫无反应性的证据应该是肿瘤细胞分泌的蛋白呈现在胸腺中，导致新产生的T细胞克隆删除。另一个机制是特异性T细胞克隆的外周删除，依赖几种途径。Fas/FasL途径 活化后的T细胞开始表达Fas，对FasL介导的调亡敏感。许多肿瘤细胞均表达FasL，但试验研究发现，肿瘤细胞表达的FasL多为无功能性的，不能介导T细胞调亡。而是T细胞在识别肿瘤抗原活化后自身也表达FasL，通过相同的caspase机制导致自杀或相互残杀。关于肿瘤细胞表达的FasL功能研究的不一致与肿瘤发展阶段相关。文献报道，胃癌中大多数转移灶的FasL才能诱导TIL调亡，并且肿瘤细胞中FasL的活性、淋巴结转移、TIL的调亡水平具有相关性。肿瘤坏死因子相关凋亡配体(TRAIL)介导的调亡 TRAIL属于型跨膜蛋白,是TNF家族一个成员,它通过死亡信号受体DR4 和DR5引起激活的T 淋巴细胞凋亡。研究表明, 表达TRAIL的肿瘤细胞能通过TRAIL 依赖的途径引起激活的T淋巴细胞和TRAIL 敏感的T 淋巴细胞凋亡。在动物实验中,与TRAIL 阴性细胞相比, 转入TRAIL基因的乳腺癌细胞生长更快,免疫排斥的概率降低。另外，表达TRAIL 的甲状腺乳头状癌细胞株能引起TRAIL 敏感的T淋巴细胞株BJAB凋亡。肿瘤相关抗原介导的调亡 乳腺癌表达多种能被宿主识别的肿瘤相关抗原,但宿主对它的免疫反应通常是无效和微弱的。乳腺癌 TAA 中, DF3PMUC1 (breast carcinoma-associated mucin antigen ) 可引起激活的T 细胞凋亡,与 DF3PMUC1 表达影响乳腺癌患者免疫反应性的临床观察相关。另外一种TAA RCAS1 ( receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells) 在多种肿瘤中表达，包括T 淋巴细胞的多种细胞表达其受体, 并且T细胞在激活后其表达上调。表达RCAS1的肿瘤细胞可以抑制RCAS1 受体阳性T淋巴细胞生长, 并引起其调亡。 2.2.2 T细胞无能的诱导 诱导反应无能性T细胞是肿瘤逃逸的重要机制。上面已经提到，一些肿瘤产物，例如IL-10能使肿瘤的主要抗原提呈细胞DC诱导无能性而非活化抗肿瘤T细胞。文献报道，无能性T细胞的诱导是抗原特异性的，并且一般发生在肿瘤进展期的早期。黑色素瘤抗原MART-1/Melan-A(27-35)内源性肽段或外源性蛋白都可以通过交叉提呈途径诱导无能性抗肿瘤T细胞，并且，黑色素瘤细胞表面这些诱导无能性肽段的存在能阻断其它免疫优势肽段活化T细胞。另外，利用HLA-A2/Melan-A(27-34)四聚体技术体外观察黑色素瘤病人的抗原特异性T细胞，结果显示CCR7-CD45RO+表型（幼稚表型）的T细胞对肽段无反应，CCR7+CD45RO-的T细胞才有反应，这提示是缺乏活化的抗原特异性T细胞而不是活化的抗原特异性T细胞无能的诱导。在某些情况下肿瘤抗原相关肽段的免疫也能诱导免疫无能，使免疫治疗存在潜在的危险性。这种情况可以通过应用一些共刺激分子来阻断。2.3 抑制性细胞的诱导 目前人们逐渐认识到CD4+CD25+调节性T细胞在免疫耐受的许多方面都具有重要作用，因此这类细胞在肿瘤中的作用也受到关注。它可以通过释放可溶性TCR，可溶性IL-2受体，及免疫抑制因子（如TGF-、IL-10等）抑制抗肿瘤免疫。文献报道，向肿瘤动物模型注射CD25mAb能破坏CD4+CD25+细胞，抑制肿瘤进展。如果移除“自然”活化的CD4+CD25+细胞，大多数小鼠模型的肿瘤无反应状态被解除，剩余的CD4+CD25-细胞受自体APCs提呈的MHC II自身肽段复合物的激活而增殖，提示对自身抗原包括肿瘤的耐受被打破。肿瘤患者中T细胞缺陷经常伴有幼稚髓样细胞水平的增高，以Gr1+细胞为代表。文献报道，Gr1+细胞是具有粒细胞单核细胞标志Gr1+CD11b+和MHC+MHC-的幼稚髓样细胞；体内外均可抑制CD8介导的抗原特异性T细胞反应，对CD4介导的T细胞反应无影响；封闭Gr1+细胞表面的MHC分子，或者与生长分化因子共培养，可消除其抑制作用。TH2型细胞也被认为有抑制作用，因为它分泌IL-4, IL-10等有下调免疫反应作用的细胞因子。TH2型细胞存在与黑色素瘤的TIL中，尽管它们本身在18小时（长期）细胞毒性分析中能特异性融解自体肿瘤细胞，但综合来看还是起到负调节细胞的作用。2.4 信号转导分子表达的变化 CD3链是T细胞表面TCR-CD3复合物和CD3-CD56+CD16+NK细胞中的跨膜信号转导分子，在T细胞的活化中其关键作用。运用定量流式细胞分析和免疫组化方法发现，在黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，肾细胞癌等多种恶性肿瘤患者中TILs和TALs的CD3链低表达。研究发现，肿瘤细胞可以诱导T细胞胞内肽酶活化，降解-链胞内段；还可分泌可溶性因子eg. ZIP（-链抑制蛋白），在mRNA水平调节-链；另外免疫耗竭也是一个可能因素，慢性长期的肿瘤抗原刺激导致TCR复合物的持续活化，加工，-链的自我更新耗竭。2.5 免疫刺激 免疫系统对肿瘤的作用就像双刃剑，经常会刺激其生长。文献报道，用Ras突变肽段免疫潜伏期的荷瘤小鼠反而促进肿瘤生长。在某些模型中，肿瘤的进展甚至依赖免疫反应。Hammond等研究发现致癌物诱导的荷兰猪肿瘤生长速度和疾病进展直接相关，完全良好的免疫反应进一步促进肿瘤生长，完全无能则相反。另外，临床积累资料显示，在免疫抑制的移植物接受女性病人的乳腺癌发生率降低。T细胞分泌的一些细胞因子也会促进肿瘤的生长。在造血系统肿瘤中，T细胞分泌的IL-4使肿瘤细胞免于调亡，并促进其生长; TILs分泌的IL-10是黑色素瘤的生长刺激因子；T细胞和单核细胞前炎症细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）抑制P53的抑瘤活性。除细胞因子外，TILs还能分泌成纤维生长因子，VEGF等促进肿瘤血管生成；分泌GF等表皮生长因子直接刺激肿瘤生长。参考文献1 Angel D L, Ignacio A, Federico G. MHC class antigens, immune surveillance, and tumor immune escape.J Cell Physiol,2003,195:346-3552 Cabrera T, Lopez-Nevot M A, Gaforio J J, Ruiz-Cabello F, Garrido F, Analysis of HLA expression in human tumor tissues. Cancer Immunol Immunother. 2003,52:193 Botti C ,Seregni E , Ferrari L . Immunosuppressive factors: role in cancer development and progression . Int J Biol Markers ,1998 ,13 (2) :51.4 Bai XF, Liu J, Li O, Zheng P, Liu Y . 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