晚期非小细胞肺癌规范化治疗课件

晚期非小细胞肺癌的规范化治疗 中国人民解放军总医院肿瘤内科刘哲峰 肿瘤流行病调查 2015年中国癌症统计 ChenW ZhengR BaadePD etal CACancerJClin 2016Jan25 doi 10 3322 caac 21338 万例 2015年中国癌症统计不同地区恶性肿瘤发病情况 2015年中国癌症统计不同地区恶性肿瘤死亡情况 如何晚期非小细胞肺癌的规范化治疗 规范诊断 治疗策略 模式优化 如何晚期非小细胞肺癌的规范化治疗 规范诊断 治疗策略 模式优化 内容 一 治疗前实施临床分期检查二 治疗前明确病理诊断 降低病理学不能分类的非小细胞肺癌诊断率 切除病灶的病理报告符合规范三 完全性切除手术 R0手术 符合规范 严格掌握IIIA期手术患者适应证四 不可手术的局部晚期原发性肺癌接受规范的化疗 放疗联合治疗五 晚期肺癌化疗分线治疗符合规范 六 分子靶向药物的治疗方案符合规范七 严格掌握各项治疗措施与药物的适应证八 应当记录治疗的不良反应 并发症 临床获益 客观疗效 按RECIST标准评价 和患者生存期九 为患者提供肺癌诊疗相关的健康教育十 患者住院天数与住院费用 目的 提高原发性肺癌诊疗水平 保障医疗质量安全 2011 2014年NSCLC治疗重大进展 60 左右的肺腺癌患者可发现基因变异 给予相应靶向治疗患者获益确认EGFR与ALKTKIs的耐药机制FDA批准阿法替尼 厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC 厄罗替尼可用于维持治疗克唑替尼成为ALK阳性NSCLC的标准治疗方案NSCLC患者对免疫治疗 免疫调节蛋白抗体 有效贝伐珠单抗联合化疗用于一线非鳞NSCLC 进入2010年 NSCLC领域的大部分进展均与靶向个体化治疗相关 JohnsonDH etal JClinOncol 2014Apr1 32 10 973 82 驱动基因 NSCLC从组织学到分子学分型的变革 LiTH etal JClinOncol2013 31 1039 1049 非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新要点 如何晚期非小细胞肺癌的规范化治疗 规范诊断 治疗策略 模式优化 EGFR突变患者治疗策略 EGFR TKI是敏感突变患者的标准一线治疗PFS在8 4 13 1个月 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 60 左右的亚裔肺腺癌人群 可通过个体化治疗延长PFS与OS 2015NCCN指南 EGFR突变患者一线推荐TKI 一线治疗化疗在晚期NSCLC的应用靶向治疗维持治疗二线及后线治疗 哪个EGFR TKI更好 现有的EGFR TKI分类 第一代TKI第二代TKI第三代TKI 达克替尼 Co1686 HM61713 在中国上市及预计上市时间 中国上市时间未知 Avitinib EGFRTKIs的发展 第一代EGFR TKI比较 N Katakamietal ASCO2014 Abstr 8041 前瞻性WJOG5108研究显示 吉非替尼未能证明其疗效不劣于特罗凯 吉非替尼vs厄罗替尼 首个头对头III期随机对照研究 吉非替尼vs 厄洛替尼WJOG5108L提示 吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼HR的CI上限 1 347 1 3 非劣效性假设不成立 HR 1 125 95 CI 0 940 1 347 一项纳入559例晚期肺腺癌患者的III期 随机 多中心研究 患者分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗 厄洛替尼对比吉非替尼用于EGFR19或21外显子突变晚期NSCLC的随机对照研究 杨衿记 周清 严红虹 张绪超 陈华军 涂海燕 王震 徐崇锐 苏健 黄逸生 汪斌超 江本元 白晓燕 钟文昭 杨学宁 吴一龙 广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 CTONG0901 2015突变人群 JJYangetal JournalofThoracicOncology2015 10 2 suppl2 MINI16 13wclcoralpresentaion CTONG0901 厄洛替尼VS 吉非替尼前瞻性头对头临床研究 随机分组1 1 主要目的 PFS次要目的 ORR PPS OS 样本量估算 根据2009年IPASS研究和Rosell等研究结果 设在EGFR基因突变的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分别为9 5月和14 0月 0 05 0 80 研究入组时间为12月 总研究时间为48月 脱落率为5 两组例数为1 1随机入组 采用log ranktestsusingMedianSurvivalTime进行样本量估算 每组需要127例 总样本量为254例 JJYangetal JournalofThoracicOncology2015 10 2 suppl2 MINI16 13 100 60 20 PFS 时间 月 20 0 80 40 0 10 30 40 50 60 70 风险比 95 CI 0 58 0 37 0 90 在256例EGFR突变的晚期NSCLC患者中进行的一项随机 对照研究 旨在比较厄洛替尼与吉非替尼治疗EGFR19或21外显子突变患者的疗效和安全性 2015突变二线及以上亚组人群 前瞻性CTONG0901研究显示 厄洛替尼PFS显著长于吉非替尼 JJYangetal JournalofThoracicOncology2015 10 2 suppl2 MINI16 13 CTONG0901研究进一步验证汇总分析的疗效结果 LuisPaz Aresetal JCellMolMed2014 18 8 1519 1539 2014年JCMM发表的汇总分析提示厄洛替尼一线以外治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的中位PFS达12 9个月 n 116 n 1099 n 377 2014汇总分析 ICOGEN 研究设计 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 埃克替尼vs吉非替尼 ICOGEN研究 吉非替尼vs 埃克替尼 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 突变和野生 指EGFR突变型和野生型 有统计学显著意义 不同TKI疗效的间接比较 亚裔 为至治疗失败时间 KimES etal Lancet2008 372 1809 1818 MaruyamaR etal JCO2008 26 4244 4252 ChangA etal JThoracOncol2006 1 847 855 ClarkGM etal JClinOncol2006 24 Suppl 1 405sAbs 7166 SunY etal Presentedat2011WCLCand2012ASCO 二代EGFR TKIvs一代EGFR TKI 第二代与第一代TKI头对头研究 Lux lung7阿法替尼vs吉非替尼Lux lung8阿法替尼vs厄洛替尼ARCHER1009Dacomitinibvs厄洛替尼ARCHER1050Dacomitinibvs吉非替尼 LUX Lung8 研究设计 阿法替尼 厄洛替尼 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 LUX Lung8发生率 10 的药物相关不良事件 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 LUX Lung8研究显示对于复治的鳞癌患者 阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险 相应阿法替尼的不良反应也更高 结果达到了统计学的差异 阿法替尼组中位PFS从从1 9个月延长到2 6个月 中位OS从从6 9个月延长到7 8个月 临床实际意义值得深思 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 ARCHER1009 研究设计 Paz AresL presentedon2015ELCC97O abstract338 19 21突变患者常见的不良事件发生率 Paz AresL presentedon2015ELCC97O abstract338 研究显示对于EGFR基因突变阳性患者 二代TKI与一代TKI疗效相当 腹泻与甲沟炎的发生率更高 Paz AresL presentedon2015ELCC97O abstract338 二代vs 一代治疗EGFR突变NSCLC 19del或L858R NCT01466660 次要终点 OS OS30m 每个INVPFS BOR DR PRO PK ARCHER1050 少见突变临床如何处理 EGFR突变精确定位 EGFR少见突变 占比8 12 YasudaHetal LancetOncol 2012 13 1 e23 31 67例患者接受阿法替尼治疗 分三组 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 20外显子插入突变 18 21外显子少见突变 原发T790M突变 阿法替尼治疗少见突变 LUX lung2 3 6合并分析 75例患者 Lux lung2 3 6合并分析 阿法替尼治疗少见突变的疗效 结论 阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的 特别是G719X L861G和S768I 但其他类型 特别20外显子插入及原发T790M突变获益较少 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 PFS 10 7个月 OS19 4个月 三代EGFR TKI 一代TKI耐药分子机制 一代TKI耐药约60 出现T790M突变 20 为HER2 BRAF MET等旁路开放 AZD9291治疗EGFRTKI进展后T790M突变NSCLC有效性及安全性在大型临床研究中得到证实 41 随机对照III期研究 N 410 AZD9291对比含铂双药化疗在T790M突变 EGFR TKI治疗后进展的晚期或转移NSCLC中有效性及安全性的评估 澳大利亚 加拿大 中国 法国 德国 香港 意大利 日本 韩国 荷兰 俄罗斯 西班牙 瑞典 台湾 英国 美国 单臂 验证性II期 N 175 AZD929180mgqd在T790M突变NSCLC中有效性 耐受性评估 加拿大 香港 意大利 日本 韩国 西班牙 台湾 美国 单臂 剂量递增与扩展 I期 已完成 与II期扩展人群 N 175 澳大利亚 法国 德国 日本 韩国 西班牙 台湾 英国 美国 AURANCT01802632正在进行 已完成入组 AURA2NCT02094261正在进行 已完成入组 AURA3NCT02151981入组中 1 NCT01802632 www clinicaltrials gov 2 J nnePA etal AnnOncol2015 26 suppl1abstractLBA3 3 J nnePA etal NewEnglJMed2015 372 1689 1699 4 NCT02094261 www clinicaltrials gov 5 NCT02151981 www clinicaltrials gov 6 WuYL etal AnnOncol2015 26 suppl1abstract140TiP II期 AZD929180mgqd在T790M突变NSCLC中有效性 耐受性评估 I期 AZD9291剂量爬升 各剂量组安全性 耐受性 PK 抗肿瘤活性 AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新 队列120mg 队列240mg 队列380mg 队列4160mg 队列5240mg 6个研究组 剂量递增队列未根据T790M状态预选 扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测 研究人群 既往EGFR TKI连续治疗期间影像学疾病进展 对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR TKI主要终点 EGFR TKI难治性患者 亚洲 西方 的安全性与耐受性次要终点 定义MTD 药代动力学和初步疗效 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD 全体可评估患者疗效反应 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD AZD9291用于T790M 患者疗效 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD 与一代EGFRTKI相比AZD9291皮疹 腹泻常见不良事件发生率显著降低 目前已批准上市的EGFRTKI中由于对野生型EGFR的抑制 皮疹 腹泻发生率较高皮疹49 89 2 29 Grade 3 腹泻34 95 1 14 Grade 3 46 AURA研究I期结论 这项全球I期研究中 AZD9291具有可良好的耐受性 在既往接受EGFR TKI进展的患者中具有显著的疗效这些更新的长期随访数据进一步证实了AZD929180mg剂量在风险收益方面是最合适的剂量独立委员会评估和分析的数据与研究者评估大体一致在80mgQD剂量扩展研究中 研究者评估和独立评估均提示了AZD9291在T790M阳性NSCLC中令人鼓舞的ORR 66 和54 缓解持续时间 未达到和12 4个月 和PFS 10 9个月和13 5个月 47 基于AURA研究中令人鼓舞的数据美国FDA及欧盟均批准了AZD9291的上市 2015年11月美国FDA批准AZD9291上市 适应征为 EGFRTKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC 同时批准的伴随诊断为 cobas EGFRMutationTestv2组织检测2016年2月欧盟EMA批准AZD9291上市 适应征为 局部晚期或转移EGFRT790M突变阳性的NSCLC 48 www fda govwww ema europa eu ALK重排患者治疗策略 2012 UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱 以此确定针对特异性靶点的治疗方法 个体化治疗发展至今 随着克唑替尼的上市 未来非小细胞肺癌将进入分子亚型时代 Moketal ExpertRev AnticancerTher 2010 10 1601 1611FiguresadaptedfromPaoandGirard LancetOncol2011 12 175 80andHeistandEngelman CancerCell2012 21 448 e2 非小细胞肺癌的最新分子亚型 ALK阳性非小细胞肺癌 腺癌鳞癌大细胞癌 未知 传统观点 未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增 2007年首次报道了染色体2p的倒位 造成棘皮动物微管相关类蛋白4 EML4 的N 端与ALK的激酶区融合 EML4 EML4 ALK变异1 HELP 1 496 981 WD Basic 1 496 1059 1 1058 1620 TM Kinase ALK Sodaetal Nature2007 448 561 567 非小细胞肺癌中发现的EML4 ALK融合 激酶 EGFR突变 ALK阳性患者的疗效 EGFR ALK EGFR与ALK BrigatinibExhibitsaPan InhibitoryPreclinicalProfileAgainstALKResistanceMutants PresentedByDong WanKimat2016ASCOAnnualMeeting 4 克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者和无克唑替尼治疗史的对照患者的生存期 Shawetal LancetOncol2011 2 1004 12 0 0 20 40 60 80 100 1 2 3 2 3线克唑替尼治疗 HR 0 49 p 0 02 总生存期 年 143例患者的缓解可评估 6例患者由于基线评估不充分不可评估 259例患者的缓解可评估 2例患者由于基线评估不充分不可评估 按照RECIST版本1 0评估PROFILE1001 按照RECIST版本1 1评估PROFILE1005 包括 不能确定 和 早期死亡 PROFILE1001 1005 疗效保持一致 CamidgeDRetal LancetOncol2012 13 1011 1019Kimetal ESMO2012 Abstract1230PD PROFILE10052 100 N 成熟人群中240例患者 不包括早期死亡 缓解情况不能确定和非可测量疾病的患者 根据RECIST版本1 1 包括淋巴结作为靶病灶时 完全缓解可包括相对于基线 100 的最佳变化 N 133 不包括早期死亡 缓解不能确定和非可测量疾病的患者 按患者分类的克唑替尼治疗的肿瘤缓解情况 CamidgeDRetal LancetOncol2012 13 1011 1019Kimetal ESMO2012 Abstract1230PD 研究1001使用CTCAE版本3 0并且研究1005使用CTCAE版本4 0 包括术语簇内报告的病例 水肿 水肿 周围水肿 食管疾病 胃食管反流疾病 吞咽痛 食管痛 食管溃疡 食管炎 反流性食管炎 吞咽困难 上腹部不适 神经病 神经痛 周围神经病 感觉异常 周围运动神经病 周围感觉运动神经病 感觉混乱 视觉障碍 复视 闪光感 视力模糊 视觉障碍 玻璃体漂浮物 心动过缓 心动过缓 窦性心动过缓 和疲劳 无力 疲劳 总体不良事件 PROFILE1001 1005 N 386 1的汇总数据 CHMP EU标签文件 研究设计 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR 主要入选标准ALK 根据中心FISH检测aIIIB IV期非小细胞肺癌1种既往化疗 以铂为基础 ECOGPS0 2可测量的疾病允许治疗过的脑转移患者参加 N 318 克唑替尼250mgBIDPO 21天的疗程 n 159 培美曲塞500mg m2或多西他赛75mg m2IV 第1天 21天疗程 n 159 PROFILE1007 NCT00932893 终点主要终点PFS RECIST1 1 独立放射学评审 次要终点ORR DCR DROS安全性患者报告的结局 EORTCQLQ C30 LC13 随机化 转换到PROFILE1005的克唑替尼治疗 a利用标准ALK断裂分离FISH检测测定ALK状态b分层因素 ECOGPS 0 1vs2 脑转移 有 无 以及既往EGFRTKI 是 否 b 基线特征 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR A克唑替尼的数据缺失 n 1 7例患者数据缺失 克唑替尼 n 4 化疗 n 3 主要终点 独立放射学评审的无进展生存期 ITT人群 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR 无进展生存期的概率 100 80 60 40 20 0 0510152025 时间 月 173933811201744915410 有风险的患者人数克唑替尼化疗 aRECISTv1 1 bITT人群 c经治疗人群 依据独立放射学评审的客观缓解率a Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR 65 3 19 5 ORR 客观缓解率 3 4 95 CI 2 5 4 7 P 0 0001 克唑替尼 n 173b 化疗 n 174b 80 60 40 20 0 治疗 总生存期的中期分析 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR a111例患者转换到PROFILE1007外的克唑替尼治疗b利用等级保存结构失败时间法进行治疗转换调整后的危害比 0 83 0 36 1 35 173129833711101741298434100 有风险的患者人数克唑替尼化疗 两组之间差异 5 在 15 的患者中出现的任何原因导致的常见不良事件a Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR a 未进行不同治疗时间的调整 b 术语簇 c 化疗组中止吐药的使用显著高于克唑替尼组 67 vs20 化疗组中接受地塞米松治疗的患者人数也较多 94 vs25 d 每个治疗组中报告了5级呼吸困难 n 1 1 PROFILE1007是第一项在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中比较克唑替尼和标准化疗的随机III期试验既往治疗过的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中 与单一药物化疗相比 克唑替尼治疗显著延长无进展生存期并改善客观缓解率与单一药物化疗相比 克唑替尼具有不同的副作用 并且一般可耐受和可管理与化疗相比 克唑替尼与肺癌症状和生活质量相对于基线的显著较大改善有关 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR PROFILE1007总结和结论 1 Abstract9022 克唑替尼治疗ROS1阳性东亚晚期NSCLC患者的II期研究 GotoK etal 2016ASCOAbstract9022 研究方法 正在进行之中的开放 单臂II期研究中国 日本 韩国 中国台湾的37个研究中心129例患者入组 127例接受治疗主要终点 ORR IRR 数据截值日 末例患者入组6个月后 时63 的患者仍在治疗之中 GotoK etal 2016ASCOAbstract9022 研究结果 ORR 69 95 CI 61 77 无论既往治疗几次ORR相似 63 80 绝大部分患者的疗效都于前2个月内观察到8周和16周的DCR分别为84 和76 数据截止日时 缓解持久 中位未达到 95 CI 8 5 NR 中位克唑替尼治疗时间7 8个月 研究结论 克唑替尼治疗ROS1阳性东亚晚期NSCLC患者具有持久获益 总体耐受性良好 安全性特征与既往报告一致 GotoK etal 2016ASCOAbstract9022 Abstract9008 Alectinibvs克唑替尼治疗ALK抑制剂初治ALK NSCLC患者 J ALEX研究主要结果 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 J ALEXIII期研究设计 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 基线特征 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 安全性概况 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 常见AEs 任一组发生率 20 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 导致停药的AEs NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 客观肿瘤缓解率 ITT人群研究者评估ORR IRF评估ORR IRF评估基线时可测量病灶患者NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 主要终点 IRF评估PFS ITT人群 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 IRFPFS亚组分析 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 研究结论 在预定的中期分期中 J ALEX达到主要终点 alecitinib治疗ALK抑制剂初治患者优于克唑替尼Alecetinibvs克唑替尼HR PFS 0 34Alecetinib组中位PFS未达到 95 CI 20 3 NR 克唑替尼PFS和ORR疗效如预期Alectinib耐受性良好与克唑替尼相比 由于AEs停药或中止治疗发生率较少两组都无治疗相关死亡Alectinib具有成为ALK NSCLC患者一线标准治疗的潜力 NokiharaH etal 2016ASCOAbstract9008 Abstract9009 Lorlatinib治疗晚期ALK ROS1 NSCLC患者的安全性和疗效 一项正在进行中的I II期研究的剂量递增结果 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 正在进行中的I II期研究的I期研究的研究方法 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 患者基线特征 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 发生率 15 的治疗相关不良事件 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 Lorlatinib在既往接受过ALKTKIs治疗的ALK 患者中显示出颇具前景的临床活性 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 PFS SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 靶病变缩小 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 ALK 患者的颅内ORR SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 结论 Lorlatinib在RP2D 100mgqd 时耐受良好 最常见的治疗相关毒性为高胆固醇血症Lorlatinib在ALK ROS1 NSCLC患者中显示出强临床活性 其中大多数患者伴有脑转移且既往接受 1次ALKTKI治疗研究所观察到的显著颅内缓解表明 Lorlatinib可穿透血脑屏障 获得具有临床意义的CNS活性该研究的II期部分正在全球57个中心中进行 SolomonBJ etal 2016ASCOAbstract9009 优势人群 轻微 从未吸烟患者腺癌EGFR野生型年轻患者 60岁 无性别差异 病理学特征实性腺癌印戒细胞癌 2014年中国NSCLC基因突变检测率仅为40 XueC etal LungCancer77 2012 371 375 2012 2013IMSOncologyReportdataforChinaTreatmentPattern 近60 患者为突变状态未知人群 使用TKI 对于EGFR ALK突变野生型或未知患者一线治疗 一线化疗 晚期NSCLC治疗的转折 荟萃分析显示 晚期NSCLC化疗优于支持治疗 NSCLCMeta AnalysesCollaborativeGroup BMJ 1995 311 7010 899 909 1995年荟萃分析显示 化疗可使死亡风险降低27 P 0 0001 1年生存率提高10 以铂类为基础的两药方案在NSCLC治疗的确立 以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗 DelbaldoC etal JAMA2004 292 4 470 484 三代化疗药物成为晚期NSCLC治疗一线标准方案 化疗药物在晚期NSCLC治疗的应用经历了第一代 第二代 第三代药物的发展 目前第三代化疗药物成为治疗的一线标准方案 以铂类为基础的三代化疗药物的两药联合仍是NSCLC一线治疗基石 一线缓解率30 40 35 中位生存期8 10个月 35周 1年生存率30 40 35 JMDB研究培美曲塞 顺铂vs吉西他滨 顺铂 随机 III期 非劣效性试验IIIB IV期NSCLC一线治疗每3周方案 最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs 细胞学 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 力比泰 顺铂 健择 顺铂 JMDB 非鳞癌更优 JMDB研究培美曲塞 顺铂vs吉西他滨 顺铂 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 腺癌和大细胞癌亚组 培美曲塞 顺铂PFS有延长趋势 p 0 096 突变类型未知或野生型非鳞癌患者一线推荐含铂双药化疗或在此基础上联合贝伐珠单抗 BEYOND卡铂 紫杉醇联合贝伐珠单抗与联合安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的一项多中心随机双盲安慰剂对照III期研究 中国IIIB IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOGPS0 1 n 276 安慰剂单药 BEYOND研究设计 次要终点 OS ORR 疾病缓解时间 安全性 血浆生物标志物 VEGF A VEGFR 2 探索性生物标志物 组织和血浆EGFR突变状态分层因素 性别 吸烟状态 年龄 贝伐珠单抗 B 15mg kgd1卡铂 C AUC6d1紫杉醇 P 175mg m2d13周方案 n 138 6个周期 R PD CP 安慰剂 Pl 3周方案 n 138 1 1 PD 主要终点 PFS通过与E4599研究的一致性 证实在中国人群中的疗效 HR临界 0 83 PD 疾病进展 R 随机 ORR 客观缓解率 HR 风险比 VEGF A 血管上皮生长因子 AVEGFR 2 血管上皮生长因子受体 2 EGFR 表皮生长因子受体 贝伐珠单抗单药 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 CaicunZhou etal 2014APLCC BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2 7月 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗OS延长6 6月 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 无论EGFR突变状态如何 患者均可以从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善 据截止时间2013年1月27日 PFS ZhouC etal 2014CMSTOAbstract3290 ZhouC etal 2014APLCCAbstract0057 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLC显著提升患者的ORR 更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较对照组不良事件无明显增加 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇安全性良好 与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期 易管理 研究者未描述 3级肺出血事件 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 如何晚期非小细胞肺癌的规范化治疗 规范诊断 治疗策略 模式优化 确诊 CR PR SD 一线治疗含铂两药化疗 4 6周期 观察并等待 PD 二线或后续治疗 PD 由于蓄积毒性 患者只能接受有限的化疗周期2009ASCOguidelines1一线治疗后缓解或疾病稳定患者 不支持继续化疗即采用 观察并等待 的策略 1 Azzoli etal JCO2009 让肿瘤患者 观察并等待 进展 传统模式 传统NSCLC治疗模式 主要原因PS差 58 一线治疗疗效差 24 合并症 24 痌变范围 22 29 仅接受BSC 接受一线治疗的患者 100 54 接受二线治疗的患者 来自306位欧盟医师的资料 46 未接受二线治疗 17 死亡 TNSHealthcare BrandTrackingStudy December2007 100806040200 近50 患者无法进入二线治疗 晚期NSCLC治疗的理想模式 持续治疗直至进展 1 耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比2 应提早应用无交叉耐药的化疗药物 在出现耐药前杀灭更多癌细胞 采用最有效的药物或方案持续治疗 能使疗效达到最优化 CesareGridelli etal RecentiProgMed2015 106 227 233 DavidE etal JClinOncol 201331 8 1009 1020GoldieJH etal CancerTreatRep1982 66 439 449 DayRS CancerRes1986 46 3876 3885 理想模式 理想的治疗药物高效低毒患者耐受性好患者依从性好 突变未知 野生型非鳞癌晚期NSCLC持续治疗 PFS 显著延长OS 显著延长QoL 持续改善 一线含铂两药化疗 4 6周期 持续治疗 荟萃分析显示 维持治疗显著降低25 的进展风险 SoonYY etal JClinOncol2009 27 3277 3283 荟萃分析显示 维持治疗显著降低8 的死亡风险 SoonYY etal JClinOncol2009 27 3277 3283 维持治疗的目的 改善PFS和OS 毒性小 不损害QoL 维持治疗药物 吉西他滨培美曲塞多西他赛 多西他赛培美曲塞 抗EGFR单抗 CetuximabNecitumumab EGFR TKI厄洛替尼吉非替尼 抗血管生成治疗 抗VEGF单抗 贝伐珠单抗抗VEGFR单抗 Ramucirumab抗VEGFR多靶点TKIs Nintedanib PARAMOUNT研究 培美曲塞持续治疗 Paz AresL etal JClinOncol 2013Aug10 31 23 2895 902 PFS 维持治疗阶段 PFS 自一线开始 Paz AresL etal JClinOncol 2013Aug10 31 23 2