静脉血栓栓塞课件

静脉血栓栓塞VenousThromboEmbolism VTE ThrombosisMarketOpportunities DiseaseAreaPriorities ChronicMarketsforSecondaryandPrimaryPrevention 深静脉血栓 DeepVeinThrombosis DVT 近端DVT 腘静脉以上静脉 含腘静脉 腓静脉血栓 腘静脉以下静脉肺栓塞 PulmonaryEmbolism PE 静脉血栓栓塞VenousThromboEmbolism VTE 一 背景材料 发病情况 发病率与死亡率危险因素和危险评估病理生理 从DVT到PE VTE 第3位最常见的血管疾病 1 GillumRF AmHeart 1987 114 1262 1264 2 Andersonetal ArchInternMed 1991 151 933 938 3 Silversteinetal ArchInternMed 1998 158 585 593 VTE 经常得不到及时诊断 所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半1 约80 DVT病例无临床表现2 3 1 GoldhaberSZ etal AmericanJournalofMedicine1982 73 822 826 2 LethenH etal AmericanJournalofCardiology1997 80 1066 1069 3 SandlerDA etal J RoyalSoc Med 1989 82 203 205 DVT 致死性PE 医院死亡者的常规尸体解剖中 10 25 发现与肺栓塞 PE 有关住院患者大约1 死于PE190 以上PE患者血栓来源于下肢深静脉280 PE患者起病时无临床症状32 3死亡在1 2小时内发生3 为什么说VTE是沉寂的 杀手 MorrellMTandDunnillMS Br JSurg 1968 55 347 352HullRD etal Chest 1986 89 374s 383sCollinsRetal NEngJMed 1988 318 1162 1173 GoldhaberSZ etal Lancet1999 353 1386 1389 急性PE后的累积病死率 不包括在尸检时首次发现的PE 4 距离诊断的时间 天 VTE 威胁生命的疾病 明确诊断的PE的病死率 3个月17 75 PE死亡发生于首次住院期间 VTE的经济负担 1 BickR L ClinApplThrombosis Heamostasis 5 1 2 9 1999 2 Medicare126 454 457 与MI或卒中相比 1例VTE事件的直接费用1 2 1例DVT长期医疗的附加费用 最初治疗费用的75 3 美国平均每次住院费用 12595 9337 9643 6367 静脉血栓形成 发病机制和临床后果 深静脉血栓形成 血栓沿着静脉向近端生展 肺栓塞 静脉损伤 PTS PrandoniP etal Haematologica1997 82 423 428 DVT的常见部位 DVT常见部位 左髂静脉 股静脉 股深静脉末端 位于内收肌管的腘静脉 腓肠肌肌内静脉 胫骨后静脉 近端DVT 髂股型 远端DVT 腓静脉型 静脉血栓栓塞病理生理学危险因素危险分层 VIRCHOW三角 血栓栓塞危险因素 静脉血栓形成 血液凝块形成 深静脉血栓形成 DVT 腓静脉型DVT多无临床症状 有症状者40 50 发生近端延展 其中13 15 发生致死性PE 近端DVT可有患肢疼痛 肿胀等症状 年发生率 1 100040 50 发生PE 静脉血栓形成 从深静脉血栓形成到肺栓塞 栓子 血栓 迁移 溶解 机化 扩展 KelleyMA etal Clin ChestMed 1994 15 547 560 PE的常见来源包括 下肢近端DVT孤立的腓肠肌静脉血栓形成盆腔血栓形成肾脏 下腔静脉血栓形成中心静脉导管 PerrierA etal Arch Int Med 1996 156 531 536 PartschH etal J Vasc Surg 1996 24 774 782 GoldhaberSZ etal Lancet1999 353 1386 1389 SteinPD etal Chest1999 116 909 913 RosendaalFR Lancet1999 353 1167 1173 PE DVT关系 约50 的下肢近端DVT病人患有无症状PE 约70 确诊的有症状PE病人伴有深静脉血栓形成 多数为无症状 PesaventoR etal MinervaCardioangiol 1997 45 369 375 HirshJ etal Circulation1996 93 2212 2245 GirardP etal Chest1999 116 903 908 从DVT到PE 基础疾病相同 常常无表现 小结 VTE是临床常见而又常被忽略的危险疾病是第三位最常见血管疾病根据临床表现往往不能及时准确诊断DVT 50 近端DVT病人发生PE 引起肺灌注缺陷一旦发生PE 3个月死亡率为16 VTE的发生与静脉淤血 血管壁损伤 血液成份改变有关已经发现某些危险因素容易引起VTE 二 DVT PE的高危人群 危险因素评估各种人群的危险性和发生率DVT PE的诊断 血栓形成 危险因素评估SemThrombHeamost1991 根据得分分类 中度危险 2 4分高危 超过4分 低危险性 小手术 30分钟 病人 40岁 无其他危险因素 中度危险 小手术或大手术 病人 40 60岁 无其他危险因素大手术 病人 40岁 无其他危险因素小手术 1个危险因素 高度危险 大手术 病人 60岁 无其他危险因素大手术 病人 40 60岁 1个危险因素心梗和内科疾病病人 1个危险因素 极度高危 大手术 病人 40岁 DVT或癌症或高凝状态病史骨科髋关节或膝关节手术大的创伤脊髓损伤卒中 北美第5次抗血栓治疗意见协调会根据DVT的危险因素对病人进行危险分层Clagettetal Chest1998 114 531S 560S PE 住院病人中更为常见 住院病人中的PE发生率 比一般人群高10倍1 2 3 普通医院PE的年发生率1 占住院例次数的 1 SteinPD etal Chest1999 116 909 9132 AndersonFJr etal ArchInternMed1991 151 933 9383 SilversteinMDetal ArchInternMed1998 158 585 593 不作预防情况下 内 外科总的DVT的危险性和发生率 病人组DVT发生率95 CI 加权平均数 择期髋关节置换术51 47 54 多发创伤48 43 53 脊髓损伤38 31 66 全膝关节置换术34 30 39 后路前列腺切除术30 26 34 普外科25 24 27 妇产科手术24 16 34 心肌梗死24 18 30 普通内科27 19 36 神经外科22 20 28 老年科 65岁 9 5 15 不预防情况下 发生DVT的危险性 内科 1 Cade CritCareMed 1982 10 448 450 2 Belchetal ScottMedJ 1981 26 115 7 3 Nicolaidesetal InAngiol 1997 16 3 38 4 Andersonetal AmHeartJ 1950 39 697 702 5 Dekkeretal ThrombHaemost 1991 65 1348 6 Hirshetal JAMA 1995 274 335 7 DVT的诊断方法 诊断前临床线索纤维蛋白D 二聚体 DD 超声检查 CUS 静脉造影术 确诊 三 VTE的预防 VTE预防的现代观点低分子量肝素 LMWH 的优势LMWH在各科病人中预防VTE PE的应用骨科手术普外科内科 静脉血栓栓塞疾病的预防理论基础 VTE在临床上表现不明显DVT和PE症状均为非特异性 临床诊断不可靠确诊后或等临床表现明显再治疗可能使易感病人处于过高的危险中疾病的初发症状可能就是致命的肺栓塞VTE的预防非常必要 改进 选择性 预防将会使 VTE和PE的发生率和患病率降低并发症减少漏诊减少医疗服务的负担减轻 VTE预防的益处 LMWH预防使用 ACCP治疗指南Grade1A 内科 1 合并VTE危险因素的内科病人 癌症 长期卧床 心衰 严重的肺脏疾病 2 活动受损的缺血性卒中 普外科 中危普外科手术病人 较小手术但合并高危因素 年龄在40 60的手术病人 或60岁 或有高危因素的病人 经历大手术 年龄 40或合并高危因素 骨外科 髋关节置换术病人 膝关节置换术病人 骨科术后至少预防7 10天 VTE预防的现代观念 创伤 创伤病人有明确血栓易发因素 一旦临床认为安全 即刻使用 LMWH预防使用 ACCP治疗指南Grade1B髋部骨折手术 GeertsWH etal Chest 2001 119 suppl 132S 175S 预防的手段 现有的抗凝药 UFHLMWH 例如速碧林 华法林 戊糖 Fondaparinux Arixtra LMWHs预防VTE 骨科 内科 普外科 内科的高危险性情况 高危的内科病人 重症监护病人 严重充血性心力衰竭 急性呼吸系统疾病 急性感染性疾病 癌症 心肌梗死 急性神经系统疾病 如 卒中 不预防情况下 内科DVT的危险性非常高 一般内科病人1 210 26 卒中311 75 心肌梗死317 34 脊髓损伤36 100 充血性心衰420 40 内科重症监护1 5 625 42 1 Cade CritCareMed 1982 10 448 450 2 Belchetal ScottMedJ 1981 26 115 7 3 Nicolaidesetal IntAngiol 1997 16 3 38 4 Andersonetal AmHeartJ 1950 39 697 702 5 Dekkeretal ThrombHaemost 1991 65 1348 6 Hirshetal JAMA 1995 274 335 7 LMWH预防普外科和内科病人的VTE效果优于UFH 外科和内科病人应用的荟萃分析 外科和内科病人应用的荟萃分析 P 0 05 速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45 Fraisseetal AmJResp2000 161 1109 14 研究目的评估速碧林预防内科危重病人 COPD失代偿 DVT的疗效和安全性 速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45 Fraisseetal AmJResp2000 161 1109 14 速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45 Fraisseetal AmJResp2000 161 1109 14 前瞻性 多中心 随机安慰剂对照研究 223例需要机械通气的急性COPD病人随机分组接受治疗速碧林皮下注射 根据体重调整剂量 对照组注射安慰剂 速碧林和安慰剂组的平均疗程分别为11 9天和11 4天 45 70kg 0 4ml71 110kg 0 6ml 主要终点停止治疗后静脉造影确诊的DVT发生率 结论速碧林组DVT发生率显著下降45 两组的安全性无明显差别 速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45 Fraisseetal AmJResp2000 161 1109 14 研究目的评估速碧林与UFH 5000IU Tid sc 相比预防内科病人VTE的疗效和安全性 内科病人血栓栓塞疾病预防 皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当 Haemostasis1996 26 127 139 内科病人血栓栓塞疾病预防 皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当 多中心 双盲1968个住院病人一天一次皮下注射速碧林 36mg 加两次安慰剂注射与UFH5000IU tid 注射相比 疗程为8 11天 Haemostasis1996 26 127 139 主要终点近端DVT或PE结论研究证实一天一次皮下注射速碧林与UFH一天三次在预防血栓栓塞性疾病的疗效相当 而速碧林组病人注射局部的血肿 潮红症状较少 内科病人血栓栓塞疾病预防 皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当 Haemostasis1996 26 127 139 内科病人 速碧林的剂量推荐 70kg 0 4ml sc qd 70kg 0 6ml sc qd Haemostasis1996 26 127 139 内科病人的血栓预防 肝素1A级LMWH1A级 2004 OAC禁用或使用不便时考虑使用肝素 第7届ACCP指导原则 1 近期出血活动性消化性溃疡近期神经科手术慢性酒精中毒妊娠依从性差服用多种药物的老年病人对产品过敏有一过性DVT危险因素 需要3个月疗程 常规监测有很大困难病人居住地距离监测实验室很远 对OAC治疗的监测不容易的情况 1 HyersTMetal Antithrombotictherapyforvenousthromboembolicdisease CHEST2001 119 176S 193S 四 VTE DVT PE的治疗 1 DVT的治疗抗凝治疗溶栓 手术治疗2 PE的治疗溶栓治疗抗凝治疗介入 手术治疗 1 VTE的诊断 治疗流程 静脉血栓栓塞 VTE 静脉超声 DVT 仍然怀疑 连续静脉超声 5天 3 停止 继续治疗 继续治疗 肺通气 灌注显像 PE 正常 不确定 极可能 停止 肺动脉造影 继续治疗 停止 继续治疗 NagamoR2002cardiologyinReview DVT病人为什么应当接受充分的治疗 预防病人死于肺栓塞降低急性事件的发病率使血栓栓塞后的症状减至最少预防慢性肺血管血栓栓塞性肺动脉高压 TreatmentofvenousthromboembolismR Nazario Etal CardiologyinReview 2002 10 249 近30 的DVT同时并发无症状的PE一年内生存率 并发PE的DVT 单纯DVT为46 85 对于大多数怀疑VTE者首先给静脉肝素 LMWH伴或不伴PE的DVT LMWH推荐剂量为0 1ml 10kg 12hror0 15ml 10kg d 同时给以华法令 用至华法令达到稳定的目标INR值 2 3 首剂5mg 两者重叠使用至少4天 有研究表明联合应用肝素 华法令可比单用华法令减少复发率 6 7 20 LMWH已经替代UFH用于DVT的首选治疗 血浆半衰期比UFH长皮下注射后生物利用度比UFH高抗凝效果的可预测性比UFH好根据体重调整剂量 每日2次或1次皮下注射给药不需要监测凝血参数治疗DVT至少和UFH同样安全有效 与UFH相比更为经济有效 HirshandLevine Blood1992 79 1 17 Lensingetal ArchInternMed1995 155 601 7 Leizorovicz Drugs1996 52Suppl 30 37 Hulletal ArchInternMed1997 157 289 94 静脉血栓栓塞的推荐治疗时间1 患者特点治疗时间大多数患者口服抗凝药 3个月 INR2 3 LMWH UFH Aptt延长 1A 时间有限的或可逆的危险因素 3个月 1A 首次发生特发性VTE 6个月 1A 复发的特发性VTE或持续危险因素 12个月 1C 有症状的单纯小腿血栓抗凝 6 12周 1A 1 HyersTMetal Antithrombotictherapyforvenousthromboembolicdisease CHEST2001 119 176S 193S 速碧林 治疗VTE拥有广泛的临床经验 速碧林 治疗VTE 大量的资料 Duroux1991 与UFH相比 速碧林 更有效Th ry1992 治疗PE的剂量范围试验Lopaciuk1992 至少和UFH同样有效Prandoni1992 至少和UFH同样有效TASMAN1996 家庭治疗安全有效Boneu1998 速碧林 每日1次和每日2次的药代动力学相等FRAXODI1998 速碧林 浓缩剂型od至少和每日2次的用药方案同样安全有效Lopaciuk1999 长期二级预防的效果与OAC相等VAMIP2000 家庭治疗的药物经济学具有优势Meignan2000 速碧林 Fraxodi对无临床表现的PE有效 速碧林 治疗VTE的优势 Lensing的荟萃分析中 速碧林 在预防血栓扩大 通过静脉造影评分判断 和预防症状复发方面是唯一比UFH更有效的LMWH 61 P 0 04 1 Dolovich的荟萃分析中 速碧林 是唯一比UFH耐受性更好的LMWH药物 以大出血发生情况判断 突出的疗效 安全性特点 非常好的家庭治疗资料 家庭治疗费用比住院治疗减少 速碧林是唯一附有安全套装注射器的LMWH速碧林是剂型最全的LMWH 可以满足市场的各种需求 1 LensingAWetal Treatmentofdeepvenousthrombosiswithlow molecular weightheparins Ameta analysis ArchInternMes1995 155 601 6072 DolovichLRetal Ameta analysiscomparinglow molecular weightheparinswithUFHinthetreatmentofvenousthromboembolism3 VanHeijdenJFetal FortheinitialtreatmentofVTE areallLMWHcompoundsthesame ThrombHaemost1998 79 897 9014 ThrombHaemost1998 79 259 263 TheTASMANStudyGroup NEJM1996 334 682 87 Lensing荟萃分析 低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全 Lensingetal ArchInternMed1995 155 601 7 相关危险性 RR 低分子量肝素与普通肝素相比 95 可信区间 10个可比较的研究 有症状的复发tVTE RR 0 53 0 18to0 73 p 0 01大出血 RR 0 68 0 31to0 85 p 0 005总死亡率 RR 0 47 0 10to0 69 p 0 04 只有速碧林的相关危险性下降具有显著统计学意义 1 2 0 5 1 5 0 2 5 Lensing荟萃分析 速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素 LENSING 与普通肝素相比与普通肝素相比唯一的低分子量肝素使血栓扩大和症状复发的相对危险性显著降低 61 p 0 04 替换普通肝素的安全选择 速碧林组大出血发生率1 2 普通肝素组为3 4 Dolovich荟萃分析 低分子量肝素与普通肝素治疗静脉血栓栓塞的试验比较 目的 比较LMWH和UFH治疗VTE的疗效和安全性 分析检验目前在VTE治疗方面的争论 包括治疗地点 产品类型 用药频率 结论LMWH在预防VTE复发方面至少与UFH同样有效 安全但LMWH治疗VTE可显著降低总体死亡率治疗地点不同与VTE复发无明显差异住院治疗病人大出血发生率较低 DolovichLRetal ArchInternMed2000 160 181 188 Dolovich荟萃分析 低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全 Dolovichetal ArchInternMed2000 160 181 8 有症状的复发VTE p 0 20RR 0 85 0 65to1 12 总死亡率 p 0 03RR 0 63 0 37to1 05 大出血 p 0 08RR 0 76 0 59to0 98 与普通肝素相比 只有速碧林的大出血发生率最少 具显著差异 1 2 0 5 1 5 0 2 5 相对危险性 RR 低分子量肝素与普通肝素相比 95 可信区间 13个可比较的研究 Dolovich荟萃分析 速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素 与普通肝素相比 Dolovich的荟萃分析证实 速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH 以大出血发生情况评判 所有的低分子量肝素对静脉血栓栓塞的起始治疗是一样的吗 ThrombosisResearch100 2000 V121 V130 VanderHeijden荟萃分析 出血比数比的对数和VTE比数比的对数的比值 出血 Certoparin达肝素依诺肝素那屈肝素ReviparinTinzaparin VanderHeijdenJFetal FortheinitialtreatmentofVTE areallLMWHcompoundsthesame ThrombosisResearch100 2000 V121 V130 越靠左下象限的LMWH疗效和安全性比值越佳 速碧林 独特的疗效和安全性特点 速碧林 治疗近期的非严重PE至少和UFH同样有效 与第 天相比P 0 05 天PE的变化 参照Miller指数进行肺血管造影评价 TheryCetal RandomizedtrialofscLMWHFRAXIPARINEcomparedwithIVUFHinthecurativetreatmentofsubmassivePE Adoserangingstudy Circulation1992 85 1380 1389Multicenter prospective randomizedtrial 100patientswithsubmassivePErecritedandtreatedperdaywithFRAXIPARINE400AXaICU kg 600AXaICU kg 900AXaICU kgorivadjusteddoseUFH Becauseofhighbleedingthe900AXaICU kggroupwasdilscontinuedafterthe7thenroment Theselecteddoseof400AXaICU kg dayisatleastaseffectiveandsafeasUFH 1AXaICU 0 38AxaIUPh 速碧林 治疗近期的非严重PE安全性更好 大出血并发症 TheryCetal RandomizedtrialofscLMWHFRAXIPARINEcomparedwithIVUFHinthecurativetreatmentofsubmassivePE Adoserangingstudy Circulation1992 85 1380 1389Multicenter prospective randomizedtrial 100patientswithsubmassivePErecritedandtreatedperdaywithFRAXIPARINE400AXaICU kg 600AXaICU kg 900AXaICU kgorivadjusteddoseUFH Becauseofhighbleedingthe900AXaICU kggroupwasdilscontinuedafterthe7thenroment Theselecteddoseof400AXaICU kg dayisatleastaseffectiveandsafeasUFH 1AXaICU 0 38AxaIUPh DVT的家庭治疗高达80 的病人适合于家庭治疗 接受家庭治疗的速碧林组病人的住院时间大大缩短 KoopmannMMW etal NEJM1996 334 682 687多中心 前瞻性 随机开放研究 结果表明速碧林BID皮下注射家庭治疗的效果与UFH静脉滴注住院治疗的效果相同 且未增加出血危险 共400例有症状的急性近端DVT病人随机入选 速碧林家庭治疗和普通肝素静脉用药住院治疗的效果和安全性相同 VTE治疗 速碧林 剂量推荐0 1ml 10kg Bid sc 速碧林预防及治疗的关键信息 速碧林是中国最广泛使用的低分子量肝素循证医学证明速碧林在VTE防治中的疗效及安全性 速碧林显著降低内科危重病人DVT发生率达45 与安慰剂相比 Lensing的荟萃分析证实 速碧林在预防静脉血栓和预防症状复发方面是唯一比UFH更有效的LMWH 61 P 0 04 Dolovich的荟萃分析证实 速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH 以大出血发生情况评判 中国应用最多的低分子量肝素 1963 肝素钙 发明1969 成立Choay研究所1978 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专利 CHOAY 1981 Choay的学生成功合成戊糖1985 速碧林 上市 用于血透的适应症1987 上市速碧林 用于普外科手术的血栓栓塞症的预防1992 骨科手术预防的适应症得到批准1993 速碧林 DVT治疗的适应症上市1997 速碧林 第一个提供安全套装注射器1998 速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市1998 速碧林 开拓急性冠脉综合征市场戊糖 Arixtra 第1个适应证 2002 速碧林 的研发和应用历史 M PetitouJ C LormeauJeanChoay1923 1993 1992年首先在中国注册 1995年在中国正式上市目前国内发表的速碧林临床应用论文已达数百篇 对速碧林疗效 安全性及优势作了广泛的验证 速碧林 世界首创的低分子量肝素 最早进入中国市场 目前中国医生使用最多 临床用药经验最广泛的低分子量肝素 IMSdata 高科技 人性化的先进装置独特气泡设计 保证所有药物进入体内 剂量更准确唯一附有安全套装的低分子量肝素 避免交叉感染 更安全针头长1厘米 保证药品准确到达皮下剂型更全 给药方便备有不同规格的预灌装注射器 0 3ml 0 4ml 0 6ml 适应不同体重 更节省费用皮下注射 给药极为方便 速碧林 先进装置的低分子量肝素 在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品名称 速碧林 速碧林多剂型 FraxiparineMultidosevial 速碧林浓缩剂 FraxiparineForte Arixtra 即将上市的划时代的 全新的抗凝药物 GSK拥有系列的抗栓产品 内皮损伤 胶原 组织损伤 TF III XI XIa XIIa IX VII X Xa 1 2 IIaIXaXaXIaXIIa 组织因子途径抑制物 抗凝血酶 凝血酶原 II 凝血酶 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 纤维蛋白肽A 纤维蛋白多聚体 血栓调节蛋白 XIII XIIIa 活化的蛋白C 3 V VVIII 蛋白S tPAuPA PAI 交联的纤维蛋白多聚体 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白降解产物 D 二聚体 a2 抗纤溶酶 内 外凝血系统示意图 作用机理 速碧林 的抗凝活性主要的抗Xa活性 抑制Xa 抑制凝血酶 抑制Xa 抑制凝血酶 作用机理 速碧林 与普通肝素分子量比较 根据HPLC分析图做出的Fraxiparine 速碧林 和普通肝素的分子量分布图 X 4 500 500 X 15 000 6 000 FRAXIPARINEUH 2 000 6 000 10 000 20 000 30 000 Molecularmass dalton 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Activity mg 各种低分子量肝素性质比较 低分子量肝素抗Xa 抗IIa平均分子量Enoxaparin2 7 14500Dalteparin2 0 15000Nadroparin3 2 14500 Ref 许俊堂 胡大一 丛玉隆编著 心血管血栓的溶栓与抗栓疗法 2000 5 第一版 27 人民卫生出版社 抗 IIa 抗 Xa的比值 尽管抗 IIa 抗 Xa是个相对固定的数值 但同一产品的不同批号的制剂之间该值可能有很大变异 Dautzenbergetal1990研究表明该变异度为 每种对照制剂的变异度那屈肝素5 7达肝素9 3依诺肝素11 8速碧林明显表现出最高的制造标准 最好的质量 药代动力学 静脉和皮下注射速碧林 100AXaICU kg 抗Xa活性的变化 皮下 静脉 药代动力学 静脉和皮下注射速碧林 100AXaICU kg 抗Xa活性的变化 皮下注射速碧林 100AXaICU kg 3 4小时达到最大抗Xa作用 持续18小时 药代动力学 皮下注射后生物利用度 24 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生物利用度 UH7 500IU Fraxiparine7 500AXaICU 99 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 速碧林 的分子量 7500道尔顿的长链的比例最少 20 速碧林 低分子量代表抗 Xa 抗 IIa的比值较大 抗血栓的作用更强 5400道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 不同LMWH的长链所占比重情况 7500道尔顿 速碧林 速碧林 是皮下注射生物利用度最高的LMWH 灵长类模型 99 Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果 1986 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 速碧林 的生物利用度最高 速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 速碧林 抗血栓活性最强 速碧林 皮下注射较高的抗Xa活性持续时间 速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长 Collignonetal 1995 afterscadministration studyinhealthyvolunteers 速碧林 静脉注射后的粘膜出血时间最短 兔模型 Matthiassonetal 1995 粘膜出血时间 分钟 速碧林是与血小板相互作用最少的LMWH 这种结果具有重要的临床意义 正如 Fernandez 1986 研究已证实与血小板相互作用少则出血少 Fareedetal AnnNYAcadSci1989 556 333 353 10 0 20 30 40 50 60 70 80 90 速碧林 依诺肝素 达肝素 tinzaparin UFH control 血小板活化 Tinzaparin和达肝素比其他LMWH接近UFH 速碧林 与血小板的相互作用最少 速碧林 在注射部位的局部耐受性最佳 CurrenttherapeuticresearchVol 51 No 3 March1992 低分子量肝素是不同的 InternalUSE 药理作用 速碧林 与普通肝素特点比较 不同低分子量肝素的比较分析速碧林 的N NO含量远低于正常标准 亚硝酸化合物是一种致癌物质 因此其在低分子量肝素中的含量应严格控制 速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0 25ppm 亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子量肝素的生产过程中所使用的一种物质 REFERENCES 1 M Mochizuki JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan120 10 997 1005 2000Oct 2 EuropeanPharmacopeia 4thEdition 2002 nadroparincalciummonograph 3 W Lijinsky MutationResearch443 129 38 1999 不同低分子量肝素的比较分析 ppm partspermillion InternalUse 速碧林 拥有广泛的适应症 治疗性用药 1 已形成的深静脉栓塞的治疗2 联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗预防性用药 在外科手术中 用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况 预防静脉血栓栓塞性疾病在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成 剂量与用法 皮下注射速碧林 方法 用提供的注射器和针头 在远离伤口或压痛点外侧腹壁注入皮下组织 清洁注射点 提起皮肤形成皱折 剂量与用法 皮下注射速碧林 方法 保持皮肤皱折 垂直刺入针头至全部进入 回抽注射针栓 确信没有刺伤血管 然后注入速碧林持续10 15秒 保持皮肤皱折 并抽出针头 剂量与用法 预防静脉