伐地那非治疗肺动脉高压徐希奇课件

伐地那非治疗肺动脉高压 多中心 开放标签 长期临床研究 徐希奇蒋鑫荆志成吴炳祥余再新代表 中国伐地那非治疗肺动脉高压 课题组 研究背景 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性肺血管疾病 如未经正规治疗 患者往往发生右心功能衰竭甚至死亡肺动脉高压预后恶劣IPAH未经治疗平均生存时间仅为2 8年结缔组织病相关PAH平均生存时间约为1年先天性心脏病合并PAH的生活质量和生存时间远低于不合并PAH患者 荆志成 徐希奇等 CHEST 2007 内皮素受体拮抗剂 如波生坦 5型磷酸二酯酶抑制剂 前列环素类药物 HUMBERT NEJM 肺动脉高压发病机制及治疗靶点 PDE 5抑制剂在肺动脉高压中的应用 2005年 美国FDA和欧洲EMEA批准西地那非 20mgtid 治疗肺动脉高压的适应证2009年 美国FDA批准他达那非 40mgqd 治疗肺动脉高压适应证 Meanchangefrombaselinein6MWT Gali N etal NEJM 2005 353 20 2148 2157 SUPER研究 SUPER2研究 开放延长期研究 SUPER2研究 277149 风险人数 PHIRST研究 Gali N etal Circulation 2009 119 2894 2903 40mg组疗效最好全部患者6MWD增加33米单用他达那非组增加44米他达那非联合波生坦组增加23米延长到达临床恶化时间临床恶化事件发生率下降心功能没有明显改善 2009年EHJ ESC ERSGUIDELINES 研究假设 伐地那非是一种新型PDE 5抑制剂 其抑制PDE 5能力和选择性均优于西地那非伐地那非是否可以应用于肺动脉高压的治疗 伐地那非治疗PAH研究结果不肯定 Ghofrani等研究表明 西地那非 他达拉非可显著降低PVRI SVRI 而伐地那非几乎同等程度地降低PVR和SVR 提示伐地那非缺乏肺血管选择性 不能改善动脉血氧饱和度 但标本量仅为16例患者Aizawa等研究表明 短期口服伐地那非也有类似发现 但服用3月后PVRI SVRI下降达20 7 标本量也仅为10例患者 1 GhofraniHA etal JAmCollCardiol2004 44 1488 96 2 AizawaK etal HypertensRes2006 29 123 8 伐地那非在PAH治疗中处于劣势 JAmCollCardiol2004 44 1488 96 研究目的 主要目的 探讨长期 超过1年 服用伐地那非能否改善PAH患者的运动耐量和血流动力学参数 观察伐地那非治疗PAH的安全性次要目的 由于波生坦和万他维价格昂贵并且没有纳入我国医保目录 如研究证实伐地那非有效 可为我国及其他发展中国家患者提供一种价格低廉的治疗选择 研究设计及方法 研究设计 长期 开放标签 多中心临床研究研究起止时间 2006年10月 2008年1月 入选标准 特发性肺动脉高压 结缔组织病相关性 先心病相关性及门脉高压相关性肺动脉高压静息右心导管 mPAP 30mmHg PVR 5WoodUnits PCWP 15mmHg 急性血管扩张试验阴性WHO肺高压功能分级II IV级从未服用或中断服用其它靶向药物至少3个月6分钟步行距离小于550米签署知情同意书 排除标准 慢性阻塞性肺疾病慢性血栓栓塞性肺高压左心疾病相关性肺高压 研究实施流程 符合入选标准的患者住院进行基线评估 病史 体格检查 ECG 胸片 超声心动图 肺通气灌注扫描 胸部CT 6分钟步行距离及右心导管检查基础治疗 利尿剂 地高辛 华法林 吸氧维持不变研究药物 最初1月伐地那非5mgqd 如无明显不良反应则在1月后改为5mgbid在研究第3个月和9 18个月进行终点事件评估 观察终点 主要观察终点 WHO心功能分级和运动耐量 6分钟步行距离 次要观察终点 血流动力学参数常规复查项目 动脉血气分析 肺功能 ECG 超声心动图 胸片等安全性和耐受性 统计方法 统计软件采用SPSS13 0数据统计包 SPSSChicago Illinois USA 治疗前后的计量资料比较采用配对t检验治疗前后的WHO心功能分级比较采用x2检验P 0 05为差异有统计学意义 研究结果 患者基线特征 伐地那非显著改善6分钟步行距离 治疗3个月6MWD增加70 7米治疗14 3月增加83 4米 Z CJingetal Heart2009 95 1533 伐地那非显著改善WHO心功能分级 Z CJingetal Heart2009 95 1533 Z CJingetal Heart2009 95 1534 伐地那非显著改善血流动力学 N 20 伐地那非治疗后CI和PVR显著改善 CI由2 7l min m2增加到3 3l min m2PVR由17 5WOOD单位降低到11 4WOOD单位 Z CJingetal Heart2009 95 1534 伐地那非安全性良好 研究期间无一例患者死亡2例患者因呼吸困难加重和右心功能衰竭分别于第6月 第11月入院 分别联合波生坦 万他维治疗 伐地那非耐受性良好 无一例患者因无法耐受的不良反应退出研究面部潮红 27 60 头痛 12 26 7 腹泻 1 2 2 皮疹 2 4 4 胃炎 1 2 2 齿龈溃疡 1 2 2 伐地那非治疗肺动脉高压可能机制 直接扩张肺血管抗肺动脉平滑肌细胞增殖增强右室心肌收缩力 改善心排血量促使骨髓源性的内皮祖细胞释放 内皮祖细迁移至外周循环促进内皮修复和血管新生 Foresta等人发现伐地那非治疗后外周循环内皮祖细胞的数量明显增多 提示可能与伐地那非治疗的长期有效性有关 NagendranJ etal Circulation2007 116 238 48 ImanishiT HypertensRes2004 27 101 8 ForestaC etal IntJImpotRes2005 17 377 80 研究局限性 本研究为非随机 开放标签研究设计 应继续开展随机双盲安慰剂对照研究验证伐地那非的有效性本研究为单剂量而非剂量滴定研究 无法获得最佳有效剂量 参考文献 EVALUATION研究 入选66例患者结束 随访中 结论 伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量 WHO心功能分级和肺血流动力学参数6分钟步行距离在治疗3个月内即明显改善 并持续稳定至少一年以上伐地那非耐受性良好长期服用伐地那非的肺血管选择性明显 PVR SVR下降1