糖原合酶激酶3与2型糖尿病.pdf

1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 作者单位 400016重庆医科大学附属第一医院老年科内分泌组 糖原合酶激酶3与2型糖尿病 牛桂芬综述 肖谦审校 摘要 糖原合酶激酶3 GSK2 3 作为表达于各种组织的丝 苏氨酸激酶 具有广泛的细胞调节 功能 可抑制糖原合成及葡萄糖转运 促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导 抑制胰岛素分泌 从而发挥 升高血糖的作用 研究表明 2型糖尿病时GSK23活性明显升高 它可能对2型糖尿病的发生 发展产 生重要影响 抑制GSK23的活性可能成为治疗2型糖尿病的新途径 关键词 糖原合酶激酶23 2型糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的 主要发病机制 近年研究发现 糖原合酶激酶3 GSK2 3 在糖代谢 胰岛素信号转导及胰岛 细胞分 泌过程中发挥重要作用 其活性升高可引起胰岛素 抵抗 抑制胰岛素分泌 与2型糖尿病的发生 发展 密切相关 1 GSK23概述 1 1 结构及功能 GSK23是分布于各组织的丝 苏 氨酸蛋白激酶 在哺乳动物有两种异构体 GSK23 51 ku 和GSK23 47 ku 它们在激酶结构域有 97 的同源序列 较为明显的区别在于GSK23 有一 个N端甘氨酸丰富的延长尾部 二者表达模式 底 物选择及功能均不同 糖原合酶不是GSK23的唯一底物 受GSK23调节 的底物有多种 包括丙酮酸脱氢酶 胰岛素受体底物 IRS 21等代谢和信号蛋白 tau 神经细丝等结构蛋 白 热休克因子 HSF 21 cAMP反应元件结合蛋白 CREB 等转录因子 这些底物按结合方式不同分为 primed及nonprimed两类 priming磷酸化后可提高底 物磷酸化效率 目前认为GSK23具有多种细胞调节 功能 包括细胞生长 代谢 基因表达 细胞构架的整 合 细胞信号的调节等 另外 它还与2型糖尿病 Alzheimer s病 肿瘤等多种疾病过程相关 1 2 活性调节 GSK23的一个重要特征是无刺激 状态下的胞内催化活性 其216位苏氨酸的磷酸化 可提高其激酶活性 胰岛素 生长因子等信号分子 可通过磷脂酰肌醇3磷酸激酶 蛋白激酶B PI3K PK B 途径灭活GSK23 激活的PK B可引起GSK23丝 氨酸位点 GSK23 在 21位 GSK23 在 9位 磷酸化 从而阻止其与底物结合 以致失活 GSK23也可被 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 下游激酶磷酸化其9 位丝氨酸 21位丝氨酸而失活 一些生长因子如表 皮生长因子 EGF 可经PI3K PK B和MAPK两条途 径抑制GSK23 Wnt信号途径是另一个抑制GSK23 的重要机制 该途径中胞浆蛋白Dvl和FRAT破坏 GSK23与axin的交互作用 导致GSK23失活 有研 究提示 GSK23与axin2APC复合体螯合时 才能磷酸 化降解 连环蛋白 使其不能积聚并进入核内发挥 作用 2 GSK23与2型糖尿病 2 1 2型糖尿病时GSK23蛋白水平及活性变化 Nikoulina等 1 发现 糖尿病患者肌肉中GSK23蛋白 水平比非糖尿病患者高30 且其肌肉中GSK23总 活性是非糖尿病患者的2倍 有研究提示 GSK23 活性升高可能是其调控机制变化所致 2型糖尿病 大鼠脂肪细胞中蛋白磷酸酶 PP 2A活性明显升高 而PP2A催化亚基可使GSK23的9位丝氨酸脱磷酸 化激活 故认为GSK23活性的升高可能和PP活性增 高有关 2 2 GSK23和胰岛素抵抗 2 2 1 抑制胰岛素信号转导 Greene等 2 研究发 现 GSK23 可提高IRS21及IRS22的丝 苏氨酸磷酸 化水平 从而抑制胰岛素受体对IRS21及IRS22的酪 氨酸磷酸化 提示GSK23可通过IRS抑制胰岛素受 体的酪氨酸激酶活性 从而抑制胰岛素信号转导 2 2 2 抑制糖原合成 GSK23可磷酸化糖原合酶 的丝氨酸位点使其失活 而胰岛素可以通过PI3K PK B途径抑制GSK23活性 从而激活糖原合酶 2 型糖尿病时 活性升高的GSK23可抑制糖原合酶活 性 使糖原合成减少 91 国外医学内分泌学分册2005年4月第25卷增刊 Section Endocrinol Foreign Med Sci April 2005 Vol 25 Suppl 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 2 2 3 促进糖异生 正常情况下 胰岛素通过 PI3K途径抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 PEPCK 和 葡萄糖26磷酸酶 G 262 P 的表达 2型糖尿病时 活 性增强的GSK23使PEPCK G262P转录增强 促进糖 异生 使血糖升高 Ring等 3 用GSK23抑制剂锂及 SB2216763 SB2415286处理大鼠肝细胞 发现PEPCK 和G262P基因表达明显降低 这种效应发生在转录 水平 由于GSK23过度表达可抑制肾上腺皮质激素 受体 GR 的基因转录活性 对GSK23抑制后其活性 明显增强 故认为GSK23抑制剂可能通过GR来影 响PEPCK和G262P的基因表达 GSK23也可磷酸化 CREB的129位丝氨酸 通过CREB调节cAMP介导 的PEPCK的表达 4 它还可磷酸化真核细胞蛋白 合成启动因子2B eIF2B 从而抑制胰岛素介导的 蛋白合成 使蛋白分解代谢相对增加 造成血浆氨基 酸水平升高 使糖异生底物增多 2 2 4 抑制葡萄糖转运 目前认为 葡萄糖转运障 碍是胰岛素抵抗的一个重要原因 胰岛素的外周效 应之一是使葡萄糖转运子 G LUT 4从细胞内转位至 细胞膜 介导葡萄糖转运 Ring等 3 研究发现 GSK23抑制剂 CHIR98014 可增强糖尿病大鼠比目 鱼肌细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运 同时发现正常 肝脏 肌肉中GSK23抑制剂虽能激活糖原合酶 但对 葡萄糖转运无影响 故认为GSK23抑制引起的葡萄 糖转运增强与糖原合酶激活无关 这一观点已被普 遍接受 关于GSK23是否调节胰岛素敏感细胞的葡 萄糖转运目前还有争议 在肌肉和脂肪细胞 选择 性抑制剂长期抑制GSK23增强了葡萄糖的转运 而 选择性抑制剂SB415286暂时抑制GSK23并未发现 葡萄糖转运的增强 5 且GSK23活性形式 WT 2GSK S9A2 GSK 的表达未引起质膜G LUT4水平的变化 提 示GSK23对胰岛素刺激的葡萄糖转运可能没有影 响 GSK23对胰岛素敏感细胞葡萄糖转运的影响有 待进一步研究 另外 Dimopoulous等 6 实验证明 GSK23的过度 表达可导致胰升糖素基因转录明显增强 GSK23抑 制剂则可以明显抑制胰升糖素的基因转录 而胰升 糖素的异常表达可导致胰岛素活性明显受抑制 Kang等 7 通过在体及离体研究发现 GSK23能使在 糖脂代谢中起重要作用的脂肪定向分化依赖因子 ADD 1磷酸化 抑制其转录活性 从而促进糖尿病 的发生 发展 2 3 GSK23对胰岛素分泌的影响 有研究提示 GSK23活性增强与内质网应激介导的 细胞凋亡有 关 诱导 细胞内质网应激后发现 细胞内磷酸化的 GSK23 明显减少 GSK23活性明显增强 提示抑制 GSK23 可能促进 细胞的存活 8 而GSK23活性增 强促进 细胞凋亡 Reynet等 9 报道GSK23选择性 抑制剂2 42diaminothiazolede cyclopropylmethanone可 以促进葡萄糖诱导的胰岛素释放 以上研究均提示 GSK23活性增强可以抑制胰岛素的分泌 3 关于GSK23抑制剂的研究 综上所述 GSK23在2型糖尿病发生 发展中发 挥重要作用 抑制GSK23活性有望成为2型糖尿病 治疗的新靶点 研究最早的是锂 它通过镁离子竞 争性抑制GSK23的活性 刺激糖原合成 促进G LUT4 转位 但是该效应可被PI3K抑制剂阻碍 Ring等 3 报道的CHIR98014和CHIR99021 Cline等 10 报道的 CHIR98023等GSK23特异抑制剂都能增强肝脏糖原 合成 减少肝脏葡萄糖输出 Reynet等 9 报道2 42di2 aminothiazolede cyclopropylmethanone不但可以增强糖 原合酶的活性 还可促进葡萄糖诱导的胰岛素释放 由于大部分抑制剂是通过ATP竞争性抑制 GSK23 它们可以抑制GSK23所有底物的磷酸化 可 能引起Wnt途径中 2连环蛋白水平升高 刺激 2连 环蛋白依赖性的基因转录 因而使发生肿瘤的危险 性增加 但长期应用锂导致肿瘤的发生并未见报 道 而且给Zucker糖尿病肥胖 ZDF 大鼠连续注射 GSK23抑制剂 CHIR99021 20 h 相当于130 mg kg d 后 大鼠肝脏 肺 脂肪等组织细胞中 2连环蛋白 及cyclin D1的mRNA水平并未升高 3 因此 关于 长期应用GSK23抑制剂是否有致肿瘤的危险 还需 要做长期观察实验 Primed底物结合GSK23独特方式的发现为新药 的开发提供了机会 这些药物应该在不影响Axin和 2连环蛋白磷酸化的同时具有介导胰岛素代谢关键 蛋白的磷酸化作用 已证明一些小的磷酸化肽段 6 8残基 具有这种特点 这些肽段与GSK23的N端 磷酸化位点相互作用 可抑制GSK23对primed底物 而不是nonprimed底物 的活性 因此可能不会有致 瘤危险性 适合糖尿病的长期治疗 11 02 国外医学内分泌学分册2005年4月第25卷增刊 Section Endocrinol Foreign Med Sci April 2005 Vol 25 Suppl 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 参 考 文 献 1 Nikoulina SE Ciaraldi TP Mudaliar S et al Potential role of glycogen synthase kinase23 in skeletal muscle insulin resistance of type 2 dia2 betes Diabetes 2000 49 2632271 2 Greene MW G orofalo RS Positive and negative regulatory role of insulin receptor substrate 1 and IRS21 and IRS22 serine threonine phosphory2 lation Biochemistry 2002 41 708227091 3 Ring DB Johnson KW Henriksen E J et al Selective glycogen syn2 thase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo Diabetes 2003 52 5882595 4 Yeeagley D Agati TM Qunn PG A tripartite array of transcription and its inhibition by insulin J Biom Chem 2001 2735 Katrina M Eric H Anne SB et al Use of lithium and SB2415286 to ex2 plore the role of glycogen synthase kinase23 in the regulation of glucose transport and glycogen synthase Eur J Biochem 2003 270 382923838 6 Dimopoulous N K nepel W Regulation of glucagen gene transcription by in2 sulin role of glycogen synthase kinase 3 Eur J Biochem 2003 270S1 177 7 Kang HK Song M J Y oo E J et al Regulatory role of glycogen synthase kinase for transcriptional activity of ADD1 SREBP1c J Biom Chem 2004 50 51999252006 8 Shanthi S Szabolcs F Michelle W et al Endoplasmic reticulum stress2 induced apoptosis in 2 cell is associated with altered AKT GSK3 phos2 phorylation Diabetes 2003 52S A3562A357 9 Reynet C Danielsm G M Bodvarsdottir TB et al A novel classof selective glycogen synthase kinase23 GSK23 inhibitors as potential anti2diabetic agents Diabetes 2002 51S2 A489 10 Cline GW Johnson K Rettnig W et al Effects of a novel glycogen synthase kinase23 inhibitors on insulin2stimulated glucose metabolism in Zucker diabetic fatty fa fa rats Diabetes 2002 51 290322910 11 Frame S Cohen P Biondi RM A common phosphate binding site ex2 plains the unique substrate specificity of GSK3 and its inaction by phos2 phorylation Mol Cell 2001 7 132121327 收稿日期 20042072 11 作者单位 210009南京 东南大学附属中大医院内分泌科 Galectin23与糖尿病慢性并发症 马婵娟综述 金晖 孙子林审校 摘要 Galectin23即半乳糖凝集素23 它可以通过碳水化合物结合域与细胞表面和基质糖蛋白 的 2半乳糖苷残基相互作用 并可以通过N段区域形成肽2肽结合 这些结构特性使galectin23具有多 种功能 细胞黏附的调节 细胞周期的调控 mRNA剪切功能 与晚期糖基化终末产物 AGEs 高亲和力 结合等 它在糖尿病慢性并发症的靶组织中均有表达 可能通过调节AGEs受体介导的效应和组织 重构过程促进糖尿病慢性并发症的发展 也可以通过参与AGEs的清除而对靶组织损