糖尿病慢性并发症发病机制研究进展.pdf

或尼龙丝触觉 足 足背动脉 胫后动脉搏动和缺血表现 皮肤色泽 有否破溃 溃疡 真菌感染 胼胝 毳毛脱落等 对 合并冠心病者加行冠状动脉照影 可疑眼底病变或有增殖前 期者进一步做眼底荧光造影 有下肢缺血者行多普勒超声检 查 肱动脉与足背动脉血压比值测定 怀疑神经病变者行神 经传导速度测定痛觉阈值测定等 完成并发症筛查后 再决 定对患者的随访时间及其处理 T 2 D M无并发症者每年筛 查 1次 1 型 D M患者如首次筛查正常 3 5 a后每年筛查 1 次 对有并发症的患者应针对性地加强治疗 定期复查 需强调指出的是 改善患者不健康的生活方式 减少总 热量及脂肪摄入 增加适当的体格锻炼 超重及肥胖者降低 体质量 以及禁烟等 是降低 D M及其并发症的基础 D M及 其并发症防治任重而道远 需要政府投入 民众健康意识提 高 医务工作者不懈努力及全社会力量的通力合作 糖尿病慢性并发症发病机制研究进展 曹娜娜 蒋玲 山东大学齐鲁医院 山东济南2 5 0 0 1 2 糖尿病 D M 慢性并发症包括微血管病变 糖尿病肾 病 糖尿病视网膜病变 大血管病变 冠状动脉 脑血管 外 周血管 及神经病变 D M慢性并发症发病机制复杂 明确 其发病机制对该组疾病的防治有重要意义 B r o w n l e e等于 2 0 0 4 年提出 D M并发症的统一机制学说 即氧化应激 认 为经典的多元醇途径 糖基化终末产物 A G E 途径 蛋白激 酶 c P K C 途径和己糖胺途径均是高糖环境下线粒体呼吸 链中氧 自由基生成过多的结果 现将 D M慢性并发症的发 病机制分述如下 1 氧化应激 氧化应激是指机体受到各种有害刺激时 体内高活性分 子活性氧自由基 R O S 和活性氮 自由基产生过多 其氧化 程度超出氧化物清除 使氧化系统 和抗氧化系统失衡导致 组织损伤 正常情况下 机体可利用抗氧化剂 维生素 E 维 生素 C 微量元素硒 锌等 和抗氧化酶 超氧化物歧化酶 过 氧化氢酶等 清除体内 R O S或自由基 使 自由基的产生和清 除处于动态平衡 高糖情况下 由于抗氧化酶表达受到抑 制 糖化氧化反应增加 活性氧物质增多 导致 D N A损伤 从 而激活多聚 A D P 核糖多聚酶 抑制糖酵解的关键酶 3 一 磷酸 甘油醛脱氢酶活性 故使糖酵解中间产物显著增多 另外 高糖状态下醛糖还原酶活性增加 多元醇通路激活 磷酸二 羟丙酮增加 来源于葡萄糖的二脂酰甘油合成激活 P K C 6 磷酸果糖增加激活已糖胺途径 丙糖过多转化为终末糖基化 产物 A C E s 的前体物质甲基乙二醛 进而生成 A G E s 因 此 多元醇 A G E P K C 己糖胺通路均可引起细胞功能紊乱 导致 D M并发症发生 2 经典途径 2 1 多元醇途径高糖状态下醛糖还原酶活性增加 多元 醇途径激活 可催化细胞内葡萄糖转变为山梨醇 山梨醇的 细胞渗透性差 亲水性强 可致细胞水肿变性 造成细胞内环 l 0 2 山东医药 2 0 0 8年第4 8 卷第 1 0 期 境及代谢紊乱 多元醇途径过度活化还可消耗胞质中的还 原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及还原型谷胱甘肽 使细 胞易受自由基损伤 此外 山梨醇在神经组织细胞内大量积 聚 造成神经组织对肌醇摄取减少 最终使 N K A T P酶 活性下降 神经细胞生理功能降低 传导速度减慢 2 2 A G E途径 研究发现 晚期糖基化终产物及其受体 A G E R A G E 系统能增强氧化应激 激活核转录因子 K B信 号途径 刺激产生转化生长因子 B T G F B 碱性成纤维生 长因子 血小板衍化生长因子等 使黏附分子如细胞间黏附 分子 血管细胞黏附分子及纤溶酶原活化抑制因子 1 等基因 表达增加 促进细胞增殖 增加血管通透性 引起巨噬细胞迁 移 刺激内皮素形成 增加 型胶原 蛋白聚糖及纤维合成 导致细胞外基质扩张 血管基底膜增厚 微血管通透性增加 血流淤滞 甚至微血管闭塞 此外 A G E s 形成过程中的分子 重排 A G E RA G E相互作用的过程也可通过多种机制使活 性氧基团产生增多而参与氧化应激损伤 在 D M慢性并发症 的发病中起重要作用 2 3 P K C途径P K C属于丝氨酸 苏氨酸激酶家族成员 研究证实 P K C不是单一分子的酶 而是一组密切相关 有多 种亚型的蛋白质家族 其通过影响血流动力学 增加血管通 透性 调节某些生长因子表达 参与细胞增殖过程 降低 N a 一 K 一 A T P酶活性 影响细胞内渗透压 细胞跨膜电位 细 胞完整性及多种膜功能而参与 D M慢性并发症的发生 2 4 己糖胺途径己糖胺即氨基己糖 细胞内己糖胺通路 H B P 是细胞糖代谢途径之一 高糖状态下葡萄糖 H B P激 活 可促进纤溶酶原激活物 1 P A 1 和 T G F B 转录 据报 道 P A 一 1和 T G F B 在 D M微血管病变及神经病变的发生发 展中均起重要作用 3 脂代谢紊乱 高脂血症可导致胰岛素抵抗发生 损害胰岛 B细胞 直 接参与 D M的发生发展 高脂可直接损伤系膜及内皮细胞 或通过活化 P K C途径及非酶促糖基化途径 多元醇通路促 进 T G F B和肾结缔组织生长因子表达 增加氧 自由基产生 在 D M微血管病变中发挥重要作用 在 D M大血管病变中 慢性高血糖通过多种机制导致血管损害 加速冠心病和其他 动脉硬化病变的发生发展 其关键因素之一是血脂异常 表 现为甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇升高 高密度脂蛋白胆 固醇降低 这些异常构成了一组致动脉粥样硬化及冠心病危 险性的血脂谱 4血液流变学改变 D M 的血液 流变学 改变主要 表现 为高 黏滞综 合征 B H S B H S 通过以下方面导致血管病变发生和发展 血 液黏度增高 增加血管壁上的切应力 加速动脉硬化形成 血液层流变化 轴流消失 使血小板 单核细胞易在粥样硬 化的血管壁损害处聚集和变形 促使血栓形成 血管硬化 和血管 自动调节功能障碍时 血液黏度轻度升高即可使血流 量明显降低 导致心脑血管发生缺血性改变 5细胞 因子 血管活性物质及遗传 因素 大量证据表明 遗传因素及多种细胞因子 血管活性物 质与 D M慢性并发症的发生直接相关 如碱性纤维母细胞生 长因子 胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 肿瘤坏死因 维普资讯 山东 医药 2 0 0 8年第 4 8卷第 l 0期 子及醛糖还原酶基因 血管紧张素转换酶基因 亚甲基四氢 叶酸还原酶基因 氧化氮合酶基因等 上述因素在 D M慢 性并发症发生及发展中的作用已逐渐成为研究的热点 总之 D M慢性并发症的发病机制受多种因素影响 随 着研究的不断深入 其发病机制将逐渐得到进一步阐明 糖尿病神经病变诊治进展 郑冬梅 于桂娜 赵家军 山东大学附属山东省立 医院 山东济南 2 5 0 0 2 1 糖尿病神经病变 D N 是糖尿病 D M 最常见的并发 症 其患病率占D M患者的5 0 以上 可使其致残率和致死 率升高 如能早期发现 D N 并及时采取积极的干预措施 则 可能避免或降低其致残率和致死率 由于 D N患者的临床 表现差异很大 且其病理变化程度与临床表现程度往往不一 致 易给早期诊断和治疗带来困难 因此 探讨 D N的发病 机制 寻找合理的检查手段 早期发现并给予确切有效的治 疗成为近年研究的热点 1 DN的发病机制 研究表明 多种因素参与 D N的发生发展 包括多元醇 旁路激活 肌醇缺乏 蛋白非酶糖基化 蛋白激酶 c活性增 加 脂肪分解增强 亚麻酸缺乏 神经缺血缺氧 氧化应激 生长因子缺乏及免疫应答异常等 另外 遗传因素可能在 D N 中也起一定作用 2 D N的诊断 2 I D N临床表现严重性评估方法 神经功能缺损 N n S 评分 主要用 于评估神经病变的体征 研究表明 N D S评分能较好地预测 D M患者的足溃疡及周围神经病变 终点事件发生 密西根神经病变筛查量表 M N S I 评分 MN S I 评分异常时 需进行更详尽的神经传导功能检查 糖尿病神经病变检查评分和糖尿病神经病变症状评分 其与 心脏自主神经功能检查和电生理检查有很好的相关性 多伦多临床评分系统 主要用于门诊 D M周围神经病变的筛 查工作 以上评估方法虽可用于量化和评估 D N临床表现 的严重程度 但因其检查较繁琐 难以常规用于 D M门诊 2 2 D N的检查方法 传统的 D N检查有测定患者的温度 觉 轻触觉 痛觉 关节位置觉 踝反射 膝反射等 近年来以 下新的检查方法逐渐用于临床 2 2 1 单丝检查即 S e m m e s We i n s t e i n单丝 以 5 0 7 1 0 g 单丝在临床上应用最广泛 常用于筛查糖尿病患者足部的保 护性感觉缺失 2 2 2 音叉检查1 2 8 H z 音叉用于检查患者的振动觉 临 床上可结合单丝和音叉检查早期筛查高危糖尿病足患者 2 2 3 神经传导功能检查 N C S N C S反映 D M周围神经 病变是否存在 分布 严重性及神经纤维减少程度 其局限 性在于神经传导检测主要为大的有髓纤维 对小纤维病变不 能检出 缺点是检查中患者有不适感 花费较昂贵 费时 2 2 4 定量感觉检查 Q S T Q S T可用于评估有髓鞘的大 神经纤维 有髓鞘或无髓鞘的小神经纤维功能 鉴别有无痛 觉过敏和感觉减退 其局限性在于无定位功能 客观性不如 N C S 重复性受多因素影响 2 2 5 温度阈值温度阈值的改变与神经疼痛症状相关 其测定技术有待于进一步发展 2 2 6 足底压力测定D M患者足底压力异常分布是并发 神经性足溃疡最重要的原因之一 足底压力的检查方法分 为平板式足底压力检查和内置鞋垫式足底压力检查 前者检 查的是赤足和地面之间的足底压力 后者检查的是穿鞋状态 下足与鞋的压力 2 2 7 形态学诊断方法 神经活检 通常取外踝后方的 腓肠神经较有诊断价值 但神经活检是侵入性有创检查 不 作为常规手段 皮肤活检 只需要 3 m m的活检皮肤 用 免疫组化定量检查其神经形态学改变 评估小神经纤维病 变 此技术是有创的 目前只用于研究 2 2 8 自主神经病变检查 心血管 自主神经功能检测 如静息心率 呼吸差一深呼吸时的心率变化 乏氏指数 从卧 位立即起立后第 3 0次和第 l 5次心搏时 R R间期 比值 立卧 位血压差 握拳试验 动态血压监测等 可根据情况选用 消化系统 如胃肠动力检测 泌尿生殖系统 如膀胱内残 余尿量测定 邮票试验检测勃起功能 其他 如经皮血流 量测定 经皮氧分压测定 2 2 9 其他包括神经末段氧压力测定 神经外膜血管造 影和荧光血管造影 腓肠神经血流和氧饱和度检测 角膜共 聚焦显微镜及 MR I 等检查 均有助于 D N的诊断 3 D N的治疗 3 1 病因治疗主要是针对 目前公认的 D N发病机制给予 病因治疗 纠正代谢紊乱 严格控制血糖 避免血糖波动 控制血压 血脂 体质量 神经病变严重者采用胰岛素治疗 采用醛糖还原酶抑制剂 A m A R I 能改善患者的症状和 神经传导速度 神经营养素 甲钴胺治疗 D N取得一定疗 效 神经节苷脂能改善神经传导速度和神经形态 动物实验 发现 神经生长因子对 D N疗效尚好 但其用于 M D患者疗 效不理想 c 硫辛酸 能改善氧化应激 临床应用有一定 疗效 一 亚麻酸 有研究报道 饮食中补充 亚麻酸能改 善 D N症状和神经传导功能 但未见大规模临床试验 糖 基化终末产物形成抑制药 氨基胍对 D M大鼠神经病变有改 善作用 但 目前尚未进入临床阶段 改善神经微循环 主 要有血管扩张药如血管紧张素转化酶抑制剂 前列腺素 E 己酮可可碱 抑制血小板聚集药物如盐酸沙袼雷酯 西洛他 唑 中药活血化淤药物等 其他