警惕药源性双硫仑样反应.doc

警惕药源性双硫仑样反应我们在日常生活和临床实践工作中常常会遇见这样的问题：有些人在使用某些药物以后即使少量饮酒，也会出血面色潮红、结膜充血、头晕、恶心、呕吐、心跳加快、血压升高等反应。这到底是怎么回事呢？其实，这就是药物引起的双硫仑样反应。重视可致双硫仑样反应的药物，探明其致病机制，加强诊断与鉴别、预防与治疗措施，可为临床医务人员安全用药提供参考。 致双硫仑样反应的药物抗菌药物头孢菌素类抗生素头孢哌酮、头孢哌酮-舒巴坦、头孢匹胺、头孢孟多、头孢美唑、头孢美诺、头孢甲肟、头孢尼西、头孢替安、拉氧头孢、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢克肟、头孢克洛、头孢地嗪、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁等头孢菌素类抗生素可致双硫仑样反应。产生机制一般认为，凡分子中含有硫甲基四氮唑基团的头孢菌素类抗生素，比如头孢孟多、头孢尼西、头孢替安、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦、头孢米诺、拉氧头孢、氟氧头孢等，在用药期间饮酒或使用含乙醇的药物或食物，将抑制乙醛脱氢酶的活性，使血液中的乙醛积聚，出现双硫仑样反应，患者面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、胃痛、恶心、呕吐、心跳加快、气急、胸闷、血压降低、嗜睡、幻觉等。但是，分子中没有硫甲基四氮唑基团的头孢菌素抗生素，如头孢曲松、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克洛等引起双硫仑样反应则不好解释。其原因可能有三：一是头孢曲松等分子中的甲硫三嗪侧链也可引起此类反应；二是这些药物在体内代谢后产生与分子中有硫甲基四氮唑基团的头孢菌素相似的产物，从而抑制乙醛的代谢；三是也可能在使用这些抗生素之前，患者曾用过含硫甲基四氮唑基团的抗生素，但确切的作用机制需要进一步研究。咪唑类抗菌药物甲硝唑、甲硝唑磷酸二钠、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等咪唑类抗菌药可致双硫仑样反应。产生机制国内大多数文献认为，甲硝唑等硝基咪唑类抗菌药物产生双硫仑样反应是由于抑制乙醛脱氢酶活性所致。但最近国外一份在Wistar鼠中的研究资料表明，甲硝唑和阿的平对乙醛脱氢酶并无抑制作用，也不增加Wistar鼠体内乙醛的浓度，却发现它们能增加脑内5-羟色胺的浓度（而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脱氢酶的同时，也有此作用），因此认为甲硝唑和阿的平引起的双硫仑样反应可能是一种“5-羟色胺中毒综合征”的结果。其他抗菌药物呋喃唑酮、呋喃妥因、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素、琥乙红霉素、异烟肼等也可导致双硫仑样反应。产生机制呋喃唑酮、呋喃妥因等除了可抑制乙醛脱氢酶、升高血液中的5-羟色胺浓度以外，还可能抑制单胺氧化酶而使体内单胺类浓度升高，从而引发恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、呼吸困难等严重不良反应。降血糖药物氯磺丙脲、甲磺丁脲、苯乙双胍、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、醋酸己脲、胰岛素等降血糖药物可导致双硫仑样反应。产生机制降血糖药物引起的双硫仑样反应机制比较复杂。乙醇本身就有降血糖的作用，同时它又可减缓磺酰脲类口服降血糖药物的代谢，从而增强后者的作用。另外，磺酰脲类降血糖药物可降低患者对乙醇的耐受性，从而引起腹痛、恶心、呕吐、头痛及面色潮红等反应。还可能存在其他机制。临床诊断只要符合以下5点，就可对双硫仑样反应做出正确的临床诊断：一周之内有致药源性双硫仑样反应药物的用药史；出现双硫仑样反应之前的数分钟或数小时内饮过含酒精的饮料，或使用（口服或注射）过含酒精的药物制剂，或使用过酒精擦浴，或使用过酒精消毒皮肤；有双硫仑样反应的临床表现，如面部潮红、血管波动性头痛、眩晕、球结膜充血、视物模糊、胸闷、心慌、心悸、气促、烦躁不安、幻觉、恶心、呕吐、乏力、心跳加速、多汗、腹痛、腹泻、精神错乱、胡言乱语、言辞不清、口干等，严重的或伴有血压下降或升高、呼吸困难、抽搐、嗜睡或昏睡、大小便失禁、心电图异常（窦性心动过速、ST-T非特异性改变等）、濒死感、心前区疼痛（心绞痛）、休克、心肌梗死等；可排除其他疾病引起者；经对症治疗后迅速好转。药源性双硫仑样反应临床症状的严重程度与饮酒后用药的时间呈负相关（饮酒后用药时间越短则反应越重），与饮酒量和用药剂量呈正相关（即饮酒量越大、用药剂量越大则反应越重）。药源性双硫仑样反应误诊率非常高（可高达70%），很容易误诊为急性冠脉综合征、酒精过敏反应等。加强防治对药源性双硫仑样反应的预防，首先应加强宣传，提高认识。医药专业技术人员要广泛宣传，提高医护人员和患者对药源性双硫仑样反应的认识，传播有关知识，使这些人员知道致药源性双硫仑样反应的药物及其预防、治疗措施，在临床工作中正确诊断与治疗。同时，在上述药品的说明书中加入有关内容，提醒用药者注意。临床医生在用药前应仔细询问患者的饮食习惯。如果患者有饮酒习惯，则不宜推荐使用上述药物。如必须使用这些药物，则在用药期间及停药一星期之内不得饮酒。儿童也不得吃酒心巧克力等含酒精的食物。用药期间注意不得使用含酒精的药物。使用上述药物期间或停用这些药物一星期内不得口服或注射含酒精的药物（如含酒精的藿香正气水、氢化可的松注射液等），也不得使用酒精降温、擦浴等。对药源性双硫仑样反应的治疗，可给予吸氧（呼吸困难者给予机械通气）、输液（加入维生素C、维生素B1、维生素B6、10%氯化钾、ATP、CoA等）、利尿等治疗措施。血压升高者使用多巴胺，呕吐者使用甲氧氯普胺，伴心绞痛者使用硝酸酯类药物，休克者给予抗休克治疗。对于有乙醇中毒症状（嗜睡、昏睡、呼吸困难等）者，可给予纳洛酮治疗。据报道，醒脑静、葛根素和生脉注射液治疗药源性双硫仑样反应也很有效，值得临床试用。药源性双硫仑样反应在临床诊疗工作中很常见，但极容易造成误诊，应引起临床医务工作者的高度重视。药源性双硫仑样反应一旦确诊，治疗得当，患者可迅速恢复正常，无任何后遗症。相关链接双硫仑（Disulfram，又称双硫醒、戒酒硫、酒畏）是一种橡胶硫化催化剂，如果人体吸收微量后能引起面部潮红、心悸、呼吸困难等症状，尤其是饮酒后这些症状更是严重。利用这一特点，双硫仑可作为酒增敏药物用于戒酒治疗（即戒酒药）。双硫仑作为戒酒药并不是它能治疗嗜酒症，而是指服用双硫仑后一定时间内饮酒（即使是少量的饮酒）会使饮酒者出现面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐等不舒服的症状，以此期望建立饮酒者对酒产生厌恶的条件反射。口服正常剂量的双硫仑可出现困倦、口中大蒜味、呼吸困难、胃肠道反应、心动过速、精神紧张、视力模糊等，严重时出现心律不齐、昏迷、急性心肌梗死、惊厥甚至休克等不良反应。在人体内，双硫仑可与乙醇（酒精）发生相互作用，使体内乙醇及其代谢产物（主要是乙醛）代谢减慢，从而提高体内乙醛或其代谢产物的浓度。当乙醇进入人体后，主要在肝脏内经乙醇脱氢酶转化为乙醛，乙醛再经醛糖氧化还原酶（也