心房颤动的药物选择课件

心房颤动抗心律失常药物的选择 复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所朱文青 电重构与心房颤动 一 内向整流K 电流 Iki 心房肌细胞的静息电位主要由内向整流K 电流形成 现有的证据表明 房颤患者的Iki电流密度是增加的 1 3 1 VanWagonerDR etal OutwardK currentdensitiesandKv1 5expressionarereducedinchronichumanatrialfibrillation CircRes80 772 781 1997 2 BoschRF etal Ionicmechanismsofelectricalremodelinginhumanatrialfibrillation CardiovascRes44 121 131 1999 3 DobrevD etal Humaninwardrectifierpotassiumchannelsinchronicandpostoperativeatrialfibrillation CardiovascRes54 397 404 2002 2 Ikach 心房肌细胞的乙酰胆碱K 电流 对心房肌细胞和窦房结细胞的静息电位和兴奋性也有很强的调节作用 最新的研究表明 慢性房颤时Ikach减少 1 1 DobrevD etal Humaninwardrectifierpotassiumchannelsinchronicandpostoperativeatrialfibrillation CardiovascRes54 397 404 2002 二 外向K 电流 Ikur 1 超速延迟整流K 电流包括两种成分 其一是Ikur 是主要成分 其二是其他延迟整流钾电流 早期研究表明 房颤对Ikur有明显影响 1 1 VanWagonerDR etal OutwardK currentdensitiesandKv1 5expressionarereducedinchronichumanatrialfibrillation CircRes80 772 781 1997 2 Ito 瞬时外向钾电流是人类心房和心室肌细胞动作电位的快速复极早期 1相 的主要电流 最早的报告显示 Ito的电流密度明显降低 60 其他几项研究也有相同的结果 房颤时Ito明显降低 1 2 通过对快速起搏犬模型的实验研究证实 Ito表达减少 3 1 BoschRF etal Ionicmechanismsofelectricalremodelinginhumanatrialfibrillation CardiovascRes44 121 131 1999 2 BrandtMC etal TheultrarapidandthetransientoutwardK currentinhumanatrialfibrillation Theirpossibleroleinpostoperativeatrialfibrillation JMolCellCardiol32 1885 1896 2000 3 YueL etal Ionicremodelingunderlyingactionpotentialchangesinacaninemodelofatrialfibrillation CircRes81 512 525 1997 3 Ikr和Iks 延迟整流钾通道存在于人的心房肌细胞 而且在心房复极过程中具有重要作用 1 目前对于房颤对Ikr和Iks的影响尚不明确 值得注意的是 至少认为Iks阻滞剂的疗效在房颤和房扑早期更为明显 对持续性房颤和房扑的疗效较差 2 1 WangZ etal Delayedrectifieroutwardcurrentandrepolarizationinhumanatrialmyocytes CircRes73 276 285 1993 2 NorgaardBL etal Efficacyandsafetyofintravenousluadministereddofetilideinacuteterminationofatrialfibrillationandflutter Amulticenter randomized double blind placebo controlledtrial DanishDofetilideinAtrialFibrillationandFlutterStudyGroup AmHeartJ137 1062 1069 1999 二 内向电流 1 Ica Ica是在细胞膜除极时被激动 并形成心房动作电位的平台期 有证据提示 心房肌有效不应期和动作电位时程缩短的同时有Ica密度降低 1 快速心房起搏犬模型说明 Ica减小使动作电位平台期消失 2 1 BoutjdirM etal Inhomogeneityofcellularrefractorinessinhumanatrium Factorofarrhythmia PacingClinElectrophysiol9 1095 1000 1986 2 BoschRF etal Ionicmechanismsofelectricalremodelinginhumanatrialfibrillation CardiovascRes44 121 131 1999 2 Ina Ina是动作电位上升支的主要离子流 尽管Ina非常重要 但是很少有关于房颤时Ina的研究报告 一项关于持续性房颤的研究中 Bosch和同事报告慢性房颤患者的心肌细胞上Ina密度没有明显降低 1 心房快速起搏犬模型 随着心房快速起搏的时间延长其Ina密度呈明显的进行性降低 2 1 BoschRF etal Ionicmechanismsofelectricalremodelinginhumanatrialfibrillation CardiovascRes44 121 131 1999 2 GaspoR etal Tachycardia inducedchangesinNa currentinachronicdogmodelofatrialfibrillation CircRes81 1045 1052 1997 心房颤动是一种复杂的多因素疾病 其病因在不同的患者亚群体中不同 但电重构是常见的 其可能是房颤持续的重要因素 实验研究的结果表明 电生理改变是可逆的 用于AF AFL的抗心律失常药物 房颤复律及维持窦律的药物主要是离子通道阻滞剂 按其作用的特点分为三类 IA类 奎尼丁 丙吡胺 普鲁卡因胺 IC类 氟卡尼 普罗帕酮 莫雷西嗪 III类 多非利特 索他洛尔 伊布利特 可达龙 决奈达龙 I类抗心律失常药物的药效学钠通道阻滞后的恢复速度K通道受体IA类丙吡胺中 Ito IKr IK ATP 抑制胆碱能受体奎尼丁中 Ito IKr抑制 肾上腺素能受体和胆碱能受体普鲁卡因胺中IC类氟卡尼慢 IKr IKur普罗帕酮慢 IKr IKur抑制 肾上腺素能受体 药代动力学特征 浓度依赖 浓度依赖性结合 IR迅速释放型 SR控释型 RM快速代谢 PM代谢不良 1 奎尼丁 1853年Pasteur从金鸡纳树皮中分离得到 1912年奎尼丁用于心律失常的治疗 用法 应用奎尼丁转复房颤或房扑 首先给0 1g口服 观察2小时若无不良反应 可以两种方式进行复律 0 2g q8h 3d 首日0 2g q2h 5次 次日0 3g q2h 5次 第三日0 4g q2h 5次 Efficacyandproarrhythmichazardsofpharmacologiccardioversionofatrialfibrillation prospectivecomparisonofsotalolversusquinidine 目的 比较sotalol和quinidine在房颤复律和预防再发中的有效性和安全性 方法 50个持续性房颤患者随机分为sotalol和quinidine组 随访6个月 结果 终止房颤 sotalol 20 quinidine 60 p 0 009 药物无效直流电复律成功率 sotalol 88 quinidine 68 p 0 17 预防房颤再发 两组无明显差异因副作用停药 quinidine更多 3个患者Tdp 1个患者VT 结论 终止房颤quinidine较sotalol更有效 但副作用更多 HohnloserSHetal JAmCollCardiol 1995 注意事项 每次给药前测血压和Q T间期 一旦复律成功 以有效单剂量作为维持量 每6 8h给药一次 复律前纠正心衰 低血钾 低血镁 不得存在Q T间期延长 奎尼丁晕厥或诱发Tdp多发生于服药的最初3d内 因此复律宜在医院进行 注意事项 出现了下列情况应立即停药 心率25 T波幅度降低 出现双峰 Tdp 对奎尼丁晕厥的治疗除立即停药外 可给予镁盐 异丙肾上腺素或临时起搏器治疗 2 双异丙吡胺p o 200mgq 4 h q 6 h 1999 前瞻队列研究成功率 阵发房颤终点4小时56 8小时76 12小时84 24小时92 KishikawaTetal IntJCardiol1999 68 57 62 3 普鲁卡因胺i v 9系列 1980 2000 1000mgi v gtt30min 33mg min 以上 继而2mg mini v gtt转复成功率 阵发房颤 回顾性 75 阵发房颤 前瞻队列 43 66 阵发房颤 前瞻随机 65 31min SlavikRSetal 4 氟卡尼p o 7系列 1988 2000 300mg或200mg即服 继而每1小时100mg至转复或日总量达400mg也用2mg kg 最多150mg i v gtt 15分钟滴完转复成功率 阵发房颤 回顾性 59 阵发房颤 前瞻不随机 50 104min 阵发房颤 前瞻随机 59 95 158 234min SlavikRSetal 5 普罗帕酮p o 18系列 1989 1999 单剂450mg 600mg或750mg150mgq 4 h 48h300mgq 8 h 48h450mg d 4w转复成功率 阵发房颤 回顾性 60 阵发房颤 前瞻不随机 65 2 6h 阵发房颤 前瞻随机 37 87 163 67min 持续房颤 前瞻不随机 65 SlavikRSetal 6 莫雷西嗪 Ic类药 剂量150mg q8h 如需要 2 3d后可增量50mg 但不宜超过250mg q8h 吩噻嗪衍生物 属于Vaughan WilliamsclassI类抗心律失常药物 过去曾被归为IA IB或IC类 但是现在一般认为其属于IC类 20世纪60年代诞生以来 在很多病人中耐受性很好 过去有大量的临床研究描述了它在控制室性早搏 非持续性室速 持续性室速中的有效性 然而 对于其控制室上性心律失常的经验相当有限 GellerJC等的一篇回顾性研究 入组 85人随访 21 2m6个月 68 维持窦律12个月 59 维持窦律整个随访过程中未出现死亡或需要停药的副作用GellerJC etal AmJCardiol 2001 87 2 172 177 CAST I研究中莫雷西嗪是干预药物之一 而CAST II研究中moricizine更是唯一的药物 CAST II提前终止 跟安慰剂相比 moricizine的短期 心梗后90天及治疗的开始15天 死亡率明显增高 p 0 001 尽管在长期随访中 4年 中 它对终点的影响与安慰剂没有差异 因此 如果这部分病人被除外 moricizine或许可以安全的用于房颤病人的治疗 当然这仍需要大量的临床试验的证实 总结 虽然Ia Ic类抗心律失常药物在预防房颤发作方面与其他药物如胺碘酮相比 其效果和耐受性略逊 但是它们仍是治疗房性快速心律失常的有效药物 尽管这些药物有产生不可耐受的副反应及致室性心律失常的危险性 不能因此就彻底否定这些药物的抗心律失常疗效 只要选择合适的治疗群体 用药后严密的监测患者的心电图改变及生命体征 大部分严重的副反应是可以避免的 这些药物在房颤长期治疗中应当占据重要的地位 7 索他洛尔基础和临床电生理学 sotalol是一种d型sotalol和l型sotalol的外消旋混合物 d型对应体为一种纯化的III类药 l型则兼有III类药和 受体阻滞剂作用 阻滞IKr 呈逆使用依赖 即在较慢的心率下延长动作电位时程 且在心率较快时效应降低 降低窦房结节律 延长PR间期 AH间期 房室结不应期 QT间期 但不改变HV间期或QRS波群时间 索他洛尔p o 6系列1990 2000 80 120mgb i d 48h最大用到960mg d转复成功率 阵发房颤 前瞻随机 52 10 2h 持续房颤 前瞻随机 8 20 3 6d SlavikRSetal 总结 Sotalol在房颤病人维持窦律的效能方面令人失望 在一项研究中 50 病人在4 6个月后复发 1 另一项随机安慰剂对照试验中 每日两次给予120mg或160mg的Sotalol 在防止房颤复发上比安慰剂更有效 但每日两次给予80mgSotalol 效果接近安慰剂 2 还有一项对Sotalol Propafenone和Amiodarone的大型随机对照试验 显示Amiodarone在维持窦性节律上优于Sotalol和Propafenone 3 1 GallikDM etal AmHeartJ134 155 160 1997 2 BendittDG etal AmJCardiol84 270 277 1999 3 RoyD etal NEnglJMed342 913 920 2000 8 Amiodarone胺碘酮 III类药物 基础和临床电生理学 Amiodarone具有所有4类AAD的电生理特征 在短期和长期给药后引起心肌电生理改变不同 急性期 抑制INa ICa 作用强度呈使用依赖性和电压依赖性 长期 对K 电流的阻滞作用比对INa ICa的作用强 除了抑制电压门控K 电流IK IKl和Ito及IKs 对配体门控通道如Na 依赖性K 通道和乙酰胆碱依赖性K 通道也有抑制作用 胺碘酮i v 32系列 1983 2000 3mg 7mg kg弹丸式i v 900mg 3000mg di v gtt 1500mg d为大剂量转复成功率 房颤 回顾性 47 86 27min 阵发房颤 前瞻不随机 55 86 0 5 22h 阵发房颤 前瞻随机 68 100 328 571min 阵发房颤 前瞻不随机 25 66 20 330min 持续房颤 前瞻随机 44 48 5 胺碘酮p o 传统用法0 2gq i d 1天 然后0 2gt i d 2 3周 一旦转复改为0 2gq d 维持观察心率 心电图QT间期转复成功率70 加维拉帕米40mgb i d 可增加效果 SlavikRSetal 胺碘酮p o 16系列 1979 2000 单剂30mg kg口服 约1800mg 1600mg d为大剂量800mgt i d 1d b i d 1d 400mgb i d 1d 然后400mgq d 20mg kgi v gtt1日后200mgq 8 h 7d口服然后200mgb i d 3w口服转复成功率 阵发房颤 前瞻不随机 64 阵发房颤 前瞻随机 63 87 6 9 7 9h 持续房颤 回顾性 31 47 持续房颤 前瞻不随机 18 86 平均4d SlavikRSetal CTAF TheCanadianTrialofAtrialFibrillation目的 预防房颤再发Amiodarone是否比Sotalol或Propafenone更有效 方法 开放 多中心 前瞻性随机研究6个月内至少有过1次房颤发作的患者随机分至Amiodarone组和Sotalol或Propafenone组 主要终点 第一次房颤再发的时间长短 RoyD etal NEnglJMed 2000 CTAF TheCanadianTrialofAtrialFibrillation结果 Amiodarone 201人 Sotalol 101人 Propafenone 101人 随访16个月Amiodarone组71人 35 Sotalol或Propafenone组127人 63 再发房颤 p 0 001 结论 预防房颤再发Aamiodarone较Sotalol或Propafenone更有效 RoyD etal NEnglJMed 2000 Lowdoseamiodaroneandsotalolinthetreatmentofrecurrent symptomaticatrialfibrillation Acomparative placebocontrolledstudy 目的 评估和比较Amiodarone和Sotalol对再发的症状性房颤的疗效和安全性 方法 前瞻 随机 单盲 安慰剂对照研究 症状性房颤患者随机分为Amiodarone Sotalol 安慰剂组 KochiadakisGE etal Heart 2000 结果 Amiodarone 65人 Sotalol 61人 安慰剂 60人Amiodarone组 31人6个月房颤再发 15人出现副作用 Sotalol组 47人8个月房颤再发 3人出现副反应 安慰剂组 53人4个月房颤再发 p 0 001foramiodaroneandsotalolvplacebo p 0 001foramiodaronevsotalol 结论 Amiodarone和Sotalol均可用于症状性房颤患者维持窦律 Amiodarone效果更佳但副作用亦更大 KochiadakisGE etal Heart 2000 AnAFFIRMSubstudyoftheFirstAntiarrhythmicDrug 目的 评估抗心律失常药治疗房颤的有效性 方法 AFFIRM研究中复律组的患者随机分至各个不同的初始药物治疗组 1 amiodarone 2 sotalol 3 I类AAD 主要终点 存活的窦律患者 未经电复律并且在1年后仍在服用最初的药物的比例 结果 第一年 amiodarone组 62 I类AAD组 23 p 0 001 amiodarone组 60 sotalol组 38 p 0 002 sotalol组 34 I类AAD组 23 p 0 488 结论 未经电复律在一年内维持窦律的效果 Amiodarone比I类AAD更优 JAmCollCardiol42 20 29 2003 目前存在的主要问题 心外副作用 甲状腺功能异常 5 肺间质纤维化 1 4 最为严重 可影响肺功能 甚至致死 但停药后也可自行消散 日光敏感性皮炎可逆性的角膜色素沉着胃肠道反应 恶心 排便习惯改变 肝功能异常 头痛 震颤 共济失调等 SlavikRSetal 总结 现有证据表明Amiodarone用于房颤窦律的维持治疗 疗效优于I类AAD及sotalol等 但是其副反应亦更多 对于其他AAD无效的房颤及伴有心衰 心肌缺血等情况的患者可选择Amiodarone但是长期应用仍需谨慎 Amiodarone 双刃剑 9 决奈达龙 Dronedarone 由于Amiodarone的多种心外副反应均与其含碘有关 于是Dronedarone应运而生 但是Dronedarone是否可以代替amiodarone呢 EURIDIS ADONIS 目的 评估Dronedarone对房颤的治疗效果 方法 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 EURIDIS European ADONIS USCanada Australia SouthAfrica Argentina 房颤患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组 主要终点 首次房颤或房扑再发的时间 SinghBN etal NEnglJMed 2007 EURIDIS ADONIS 结果 EURIDIS 平均再发时间 安慰剂组41d Dronedarone组96d p 0 01 再发时的平均心室率 安慰剂组117 5 29 1bpm Dronedarone组102 3 24 7bpm p 0 001 ADONIS 平均再发时间 安慰剂组59d Dronedarone组158d p 0 002 再发时的平均心室率 安慰剂组116 6 31 9bpm Dronedarone组104 6 27 1bpm p 0 001 结论 Dronedarone较之安慰剂能够更有效维持窦律并减慢再发时的心室率 SinghBN etal NEnglJMed 2007 ANDROMEDA目的 验证Dronedarone是否能够降低心衰的住院率及心律失常所致的死亡率 方法 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 将因症状性心衰及严重左室收缩功能不全住院的患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组 主要终点 任何原因导致的死亡或因心衰住院 KoberL etal NEnglJMed2008 ANDROMEDA结果 提前终止 平均随访2月 死亡 25 8 1 Dronedarone组12 3 8 安慰剂组 危险比值2 13 95 可信区间1 07 4 25 p 0 03 主要终点在两组之间无差异 肌酐升高在Dronedarone组更常见 结论 严重心衰和左室收缩功能减退的患者 应用Dronedarone会增加因心衰恶化导致的早期死亡 KoberL etal NEnglJMed2008 ATHENA目的 评估决奈达龙对房颤的治疗效果 方法 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 房颤患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组 主要终点 心血管事件或死亡的首次住院 结果 主要终点 Dronedarone组734人 31 9 安慰剂组917人 39 4 危险比值0 76 95 可信区间0 69 0 84 p 0 0001 结论 Dronedarone减少了房颤患者因为心血管事件或死亡的住院率 HohnloserSH etal NEnglJMed 2009 ATHENA研究决奈达隆对卒中和其他心血管结局的影响 房颤研究终点 从既往替代指标到新的终点研究 ECG事件 替代指标 症状 主要心血管事件 治疗花费 既往AF研究 ATHENA 37个国家的551个研究中心 阿根廷 澳大利亚 奥地利 比利时 加拿大 智利 中国 捷克共和国 芬兰 德国 希腊 香港 匈牙利 印度 以色列 意大利 韩国 马来西亚 墨西哥 摩洛哥 荷兰 新西兰 挪威 菲律宾 波兰 葡萄牙 俄罗斯联帮 新加坡 南非 西班牙 瑞典 台湾 泰国 突尼斯 土耳其 英国 美国 参与的研究中心 ATHENA试验的设计 前瞻性双盲试验 在伴或不伴其他风险因素的房扑 房颤患者 评估决奈达隆预防因心血管疾病住院或任何原因死亡的疗效 决奈达隆400mgBID n 2301 安慰剂 n 2327 12 30个月 伴其他风险因素的房扑 房颤患者 双盲 年龄 75岁或 75岁 伴高血压 糖尿病 曾患卒中 TIA LAD 50mm或LVEF 0 40 R 随机分组的患者n 4628 决奈达隆n 2301 安慰剂n 2327 完成研究的患者n 2301未接受治疗的患者n 10失访的患者n 0 完成研究的患者n 2325未接受治疗的患者n 14失访的患者n 2 研究流程图 基线特征 基线用药 首次因心血管疾病住院或死亡 主要终点 平均随访21 5个月 安慰剂 决奈达隆 累积发生率 月数 任何原因死亡 平均随访21 5个月 安慰剂 决奈达隆 累积发生率 月数 安慰剂 决奈达隆 因心血管疾病死亡 平均随访21 5个月 安慰剂 决奈达隆 累积发生率 月数 安慰剂 决奈达隆 首次因心血管疾病住院 平均随访21 5个月 安慰剂 决奈达隆 累积发生率 月数 安慰剂 决奈达隆 卒中 平均随访21 5个月 安慰剂 决奈达隆 累积发生率 月数 安慰剂 决奈达隆 决奈达隆对卒中和其他心血管事件的影响 不良事件 结论 决奈达隆可以降低因心血管疾病住院或死亡的发生率 25 主要终点 决奈达隆组的所有原因致死的发生率显示出更低的趋势 16 决奈达隆降低心血管死亡率 29 包括心律失常致死明显减少 45 这些结果是在安全性相当好的情况下得到的 包括致心律失常和器官毒性的风险都很低 结论 在中危到高危卒中的房颤患者中 决奈达隆可降低卒中风险达34 这个降低的数字是在患者已经接受适当的抗栓治疗的基础上取得的在伴有各种风险因素的更高危患者结果同样取得一致的结果之前尚未有抗心律失常治疗显示出可以减少卒中的发生 总结 ATHENA和ANDROMEDA的结果截然相反的原因可能是由于两个研究的入组患者不同 ANDROMEDA 进展性心衰或新近因为心衰失代偿入院的患者 ATHENA 除外了血流动力学不稳定和严重的心衰 NYHAIV 在严重的心衰及左室功能障碍患者应避免应用决奈达龙 10 依布利特 Ibutilide新 类药物 钾通道阻滞剂 明显延长APD及ERP 具有III类药特点 由于不阻滞ICa INa 受体 仍归于单纯型III类药 对多种离子通道具有作用 故而 与右旋索他洛尔 多非利特等选择性阻滞IKr的单纯型III类药不同 依布利特i v 8系列1996 2001