荨麻疹的分层次治疗课件

荨麻疹的分层次治疗 荨麻疹是表现为风团和 或血管性水肿的一种疾病 本质是肥大细胞介导的疾病 活化的肥大细胞释放组胺 其他炎性介质及细胞因子导致局限性真皮水肿 荨麻疹发病率高 约15 25 的人一生中至少发生过一次 其中25 可能发展为慢性荨麻疹 荨麻疹病因复杂 治疗效果欠佳 严重影响患者生活质量 规范的治疗是获得良好疗效和减少副作用的基础 新的概念 治疗方法和药物不断出现 要求临床医生尽可能的掌握和应用 肥大细胞活化是荨麻疹发生的中心环节 荨麻疹的治疗一般应遵循以下三个基本环节 病因治疗抗组胺治疗针对组胺及其H1受体的的治疗针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗抑制肥大细胞释放介质 欧洲荨麻疹指南中提到的4 level 的治疗 亚洲荨麻疹指南提到的4 line 的治疗 level 的意思是水平 line 的意思是线 两者均是对荨麻疹进行分层次的阶梯性治疗 在第1层次治疗2周未奏效或者效果不满意时 进行第2层次治疗 依次类推 每一层次治疗方案使用的时间一般为2 4周 慢性荨麻疹的治疗原则 成人和儿童 寻找诱因 患者宣教及避免诱因 4 考虑一种免疫调节剂 如奥玛珠单抗 环孢霉素 3 考虑二线药物 白三烯拮抗剂 如果有血管性水肿使用氨甲环酸 2 增加H1抗组胺药物的剂量 可增加到推荐剂量的4倍 或加用第二种抗组胺药物 1 常规剂量的非镇静类H1抗组胺药物 治疗起点和阶层间的程度差别依赖于临床的严重程度及治疗反应 症状控制后可降阶 治疗最好逐渐减量不可突然停药 寻找和获得荨麻疹的诱因是诊治的关键环节 第1层次治疗 荨麻疹首选治疗为第2代无镇静作用的H1抗组胺药 目前比较常见的第2代抗组胺药包括氯雷他定 10mg每日1次 地氯雷他定 5mg每日1次 西替利嗪 10mg每日1次 依巴斯定 10mg每日1次 阿伐斯丁 8mg每日2 3次 非索非那定片 60mg每日2次 最近 西替利嗪的对映体左西替利嗪 咪唑拉汀 依巴斯汀 贝他斯汀 氮卓斯汀已经列入第2代抗组胺药 2010年比拉斯汀 20mg每日1次 首先在欧盟使用 具有吸收快 利用度高 不在肝脏代谢 无镇静及心脏毒性等特点 第1层次治疗 最早的两个第2代抗组胺药 阿司咪唑和特非那丁 需要在肝脏代谢才能获得全部的活性 此两种药物如果与酮康唑或红霉素同时联合用会干扰其代谢 从而产生心脏毒性 因此目前较少使用 第1层次治疗 第1层次治疗 研究显示 抗组胺药在慢性荨麻疹的作用不同有效率为44 91 使用抗组胺药要有规律 不是需要时才服用 同时在给药时应考虑到年龄 妊娠 健康状况和个人的反应 因为其良好的安全性 第2代抗组胺药可作为荨麻疹的一线治疗 地氯雷他定 抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活性 除抑制组胺释放外 还抑制胰蛋白酶 花生四烯酸产生的白三烯C4和前列腺素D4等荨麻疹重要介质释放 另外 地氯雷他定的作用机理也涵盖了IgE介导的途径 第1层次治疗 非索菲那定 抑制嗜酸性粒细胞介导释放的炎症细胞因子和粘附分子 左西替利嗪 降低白细胞粘附分子 1和P选择蛋白的血清水平 卢帕他定 抑制血小板激活因子受体 咪唑斯汀 显示了抑制白介素和Th2细胞因子的作用 第1层次治疗 第1层次治疗 一种抗组胺药治疗失败的原因 药物的作用不能全面阻断荨麻疹的病理生理 如白三烯的作用 细胞因子的作用 药物耐受性变化对策 换药 选择抗炎症作用更为明确的抗组胺药物联合 两种以上抗组胺药物 抗组胺药物与其他药物联合 第2层次治疗 第2层次治疗 使用无镇静作用的H1抗组胺药为常规剂量的2 4倍 而且不用担心增加副作用的风险 目前临床推荐地氯雷他定 氯雷他定和西替利嗪为选择增加剂量的药物 主要由组胺介导的寒冷性荨麻疹治疗中 加大抗组胺药物剂量临床效果尤为明显 地氯雷他定被证实在治疗寒冷性荨麻疹时20mg剂量较5mg剂量明显缩小了荨麻疹风团的体积 同时明显改善了临界温度 空白组平均20 47 5mg组15 17 20mg组10 83 及临床刺激时间阈值 空白组平均1 2min 5mg组2 38min 20mg组3 87min 但嗜睡等不良反应发生率并没有增高 第2层次治疗 对于慢性自发性荨麻疹 因病因更复杂 所以对于抗组胺药物治疗效果可能相对较差 但Staevska等采取随机双盲试验对比4倍常规剂量的左西替利嗪 地氯雷他定治疗80例难治性荨麻疹患者 其中59 的患者自体血清皮肤试验阳性 实验分为两组 每组40例 每周分别服用左西替利嗪 地氯雷他定的不同剂量 5 10 20mg 比较治疗效果 第2层次治疗 第2层次治疗 结果显示 在使用低剂量 5mg 抗组胺药1周后 荨麻疹症状消退 以后3d无风团或症状为标准 例数分别为9例和4例 仍有症状的患者继续使用10mg抗组胺药物1周 1周后观察两组荨麻疹症状消退例数分别为8例和7例 还有症状者再次将抗组胺药物加量至20mg并继续治疗1周 1周后又分别有5例和1例患者荨麻疹症状得到缓解 在此实验中视觉模拟评分法评分暗淡显示 4倍常规剂量的2代抗组胺药左西替利嗪 地氯雷他定 使近75 的患者症状得到改善 且不良反应少 同时通过对慢性荨麻疹生活质量问卷的调查发现 高剂量的抗组胺药提高了患者的生活质量 然而Asero报道将西替利嗪的剂量增加到3倍 对症状严重的慢性自发性荨麻疹患者并没有得到更好的疗效 第2层次治疗 欧洲荨麻疹指南在使用常规剂量无效且2周后仍然无效时 可以增加剂量至4倍但亚洲目前的药物说明书上没有明确说明增加剂量的内容 同时考虑到亚洲人体型较小 因此根据2010年亚洲皮肤性病学会会议意见 可以小剂量的增加抗组胺药物 为达到更好的治疗效果 可使用其他治疗方法或联合其他治疗方法 第2层次治疗 无论是常规剂量还是高剂量的二代抗组胺药 在慢性荨麻疹患者中的安全性和长期耐受性都很好 尽管如此 在选用药物的时候还是需要认真仔细思考 因为有些药物存在着明显的局限性 第2层次治疗 第2层次治疗 如 左西替利嗪有潜在的镇静作用 非索菲那定存在药物和药物以及药物和食物之间的相互作用 鉴于此 我们可以晚上服用左西替利嗪来减轻其可能发生的镇静作用 从而照常进行日常生活 尽量减少非索菲那定和其他药物联合使用 第3层次治疗 联合白三烯受体拮抗剂 第3层次治疗 白三烯受体拮抗剂 扎鲁司特 20mg 每日2次 和孟鲁司特 10mg每日1次 已被证明治疗慢性荨麻疹有效 尤其是阿司匹林 其他非甾体类抗炎药加重或食品添加剂诱发的荨麻疹及其自体血清皮肤试验阳性的患者 但对于一些原因不明的荨麻疹 如特发性荨麻疹 不管是单一使用或与抗组胺药物联用 白三烯受体拮抗剂治疗荨麻疹并没有显示出其优势 此外 有实验显示白三烯抗体拮抗剂治疗寒冷性荨麻疹 压力性荨麻疹及皮肤划痕症有效 第3层次治疗 在H1抗组胺药治疗抵抗的慢性荨麻疹患者中 可短时间系统使用糖皮质激素治疗 但由于可出现一些不良反应 如糖尿病 高血压 骨质疏松和胃肠道出血等 不推荐长期使用 应避免使用口服糖皮质激素长期治疗慢性荨麻疹 除非用来治疗一些对抗组胺药物无效的迟发性或压力性荨麻疹及荨麻疹性血管炎 第3层次治疗 包括 nsAH联合环孢素 nsAH联合第2代非镇静作用H2抗组胺药物 nsAH联合奥马株单抗 nsAH联合氨苯砜 第4层次治疗 环孢素A能减少活化的T细胞的数量 减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞组胺物质释放 慢性荨麻疹伴有IgE水平高于200mU ml者 用环孢素A 4mg kg d 治疗 总的IgE水平明显降低 症状明显改善 而且没有不良反应发生 第4层次治疗 Kaplan等报道对于严重的荨麻疹同时对其他常规治疗反应不佳的患者 环孢素A治疗有效 有效率为75 80 成人的平均剂量为200mg d 3 3 5mg kg 一般不超过300mg d 第4层次治疗 经过数个月的缓解期后 每月减量50mg 当减至100mg d时改成每月减量25mg 因环孢素的不良反应 故需要每4 6周监测血压 尿蛋白 血尿素氮及肌酐等 由于环孢素不良反应发生率高 故不能作为标准治疗 第4层次治疗 奥马珠单抗是抗IgE单克隆抗体 作用于肥大细胞及嗜碱粒细胞 被认为是最新的 最有可能治疗对抗组胺药抵抗的药物 它的不足之处是停药后皮损和痒感复发 价格昂贵 不过很少引起过敏反应 对于合并哮喘的患者可能更为合适 第4层次治疗 Kaplan等选择12例自身免疫性荨麻疹患者接受奥马珠单抗治疗 每个月1次 经过1 4个月的观察 其中7例症状缓解 4例症状改善 只有1例无效 而Saini等报道80例慢性自发性荨麻疹患者接受治疗后 75 的患者症状明显改善 第4层次治疗 第4层次治疗 Maurer等报道使用奥马株单抗治疗 每4周皮下注射75 300mg 对抗组胺药无效的中至重度的荨麻疹 分75 150 300mg及安慰组观察疗效 12周后使用奥马株单抗组效果较好 且疗效呈剂量依赖性 不良反应较低 氨苯砜原本建议用于荨麻疹性血管炎 但治疗部分慢性荨麻疹患者亦有效 Engin报道65例严重的对目前治疗效果差的荨麻疹患者在使用氨苯砜后症状得到较好缓解 第4层次治疗 进一步治疗措施 经过上述4层次治疗后如果荨麻疹症状仍得不到控制 可选择进一步治疗措施 包括注射免疫球蛋白 血浆转换术 紫外线照射或光化学疗法 进一步治疗措施 大剂量静脉注射免疫球蛋白对于严重自身免疫性荨麻疹治疗有效 一般使用剂量为0 4g kg d 连续治疗5d 血浆置换术已被用于治疗自身抗体阳性的严重型慢性荨麻疹 据文献报道 如口服他克莫司 低剂量甲氨碟呤 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶也具有一定的免疫调节作用 被证明在慢性荨麻疹的的治疗有一定的疗效 对于自体血清皮肤试验阳性的慢性荨麻疹和对抗组胺药无效的血管性水肿患者可考虑使用法华林治疗 进一步治疗措施 紫外线照射或光化学疗法能降低真皮上部的肥大细胞数量 已成功应用于肥大细胞增多症及对其他治疗抵抗的患者 对慢性荨麻疹患者在抗组胺治疗的同时可给予长波紫外线和中波紫外线治疗1 3个月 虽然以窄谱中波紫外线做对照用于治疗荨麻疹的研究资料很少 但结果示NB UVB联合抗组胺药是一种有效的辅助治疗 进一步治疗措施 一些有肥大细胞介导参与的荨麻疹应考虑到诱导耐受的可能 如寒冷性荨麻疹 胆碱能性荨麻疹和日光性荨麻疹 已证实这些荨麻疹患者采用UVA治疗3d即有效 慢性荨麻疹也被认为是一个应力脆弱的疾病 心理压力可以引发或增加瘙痒 所以心理辅助治疗对于慢性特发性患者也是必要的 进一步治疗措施 荨麻疹的治疗主要涉及门诊患者 其治疗很大程度上取决于患者的意愿 不幸的是 调查数据表明 1 4的患者认为荨麻疹是自身反应缺陷所致 从而致治疗混乱 1