黄永麟aceiarb的临床应用

ACEI ARB的临床应用 黄永麟 RAAS作用机制 血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II 替代途径 非ACE 紧张肽 胃促胰酶等 AT1受体 AT2受体 缓激肽无活性片断 x x x 肾素抑制剂 ACEI AIIA 血管紧张素II的形成 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素II受体 肾素 ACE 羧基组织蛋白酶G糜蛋白酶 组织型纤维蛋白溶酶原活化剂羧基组织蛋白酶G5 羟色胺 旁路途径 TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal JHypertens1993 11 S13 18 异常的血管收缩 激活SNS 醛固酮 血管加压素 肌细胞增生 血管平滑肌增生 胶原 重构 PAI 1 血栓形成 血小板聚集 超氧化产物 内皮素 AngII 血管紧张素II的有害作用 AdaptedfromBurnierM BrunnerHR Lancet 2000 355 637 645 BrownNJ VaughanDE AdvInternMed 2000 45 419 429 氧化应激 内皮功能紊乱与平滑肌激活 内皮素儿茶酚胺 NO 组织介质 组织ACE Ang 生长因子细胞因子 基质 蛋白质水解炎症 VCAM ICAM细胞因子 PAI 1 血小板聚集 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 DzauVJ Hypertension 2001 37 1047 1052 LDL BP 糖尿病 吸烟 血管紧张素II在血管疾病中的作用 危险因子 WillenheimerRetal EurHeartJ 1999 20 997 1008 Dahl fB JHumHypertens 1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetal JClinInvest 2000 105 1605 1612 FyhrquistFetal JHumHypertens 1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGWetal HeartFailRev 1998 3 125 130 BeersMHetal edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories 1999 1682 1704 AndersonS ExpNephrol 1996 4 suppl1 34 40 FogoAB AmJKidneyDis 2000 35 179 188 死亡 肾小球滤过率 蛋白尿 醛固酮分泌 肾小球硬化 Ang 动脉粥样硬化 血管收缩 血管过度增生 内皮功能障碍 左室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡 中风 高血压MI 心力衰竭 肾功能衰竭 血管紧张素 导致靶器官损害 ACEI制剂的分类 依那普利 培哚普利 雷米普利 喹那普利 贝那普利 赖诺普利等 卡托普利 苯那普利 佐芬普利等 福辛普利等 ACEI的双系统保护作用 ACEI同时作用于RAS和KKS 发挥双系统保护作用 双系统激活理论 RAS系统 水钠储留和血管张力增大 血压升高 激肽释放酶 激肽系统 激活 激活 缓激肽合成增多 血管扩张 尿钠排泄增多 ACEI对心衰的有利作用中 缓激肽作用的加强可能和AII作用的抑制同样重要 实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到 同时给予激肽拮抗剂 此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消 临床应用ACEI长期治疗 虽不能使AII持续降低 但仍能产生长期效益 传统认识的RAS系统及阻断途径 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 RAS系统全貌 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 Ang 1 7 血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂 D Ala Ang 1 7 特异性受体 AT 1 7 受体 JosephL etal HypertensionPrimer 3rded LippincottWilliams Wilkins Dallas 2003 11 12 Ang 1 7 的代谢途径 肽链内切酶 AngI 10肽 Ang 1 7 Ang 1 7 Ang 1 5 来源 降解 ACE JosephL etal HypertensionPrimer 3rded LippincottWilliams Wilkins Dallas 2003 11 12 肽链内切酶 血管舒张抗增殖 无活性肽 Ang 1 7 AT 1 7 受体 ACE ACEI升高Ang 1 7 的两条途径 ACE 血管紧张素原 肾素 AngI AngII AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管舒张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 ACEI Ang 1 7 对组织 器官的保护作用 增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放通过抑制ACE 升高缓激肽水平 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 Ang 1 7 小结 是血管紧张素家族重要成员之一来源于AngI 被ACE降解失活 反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang 1 7 升高有降压 血管保护 调节水钠平衡作用与缓激肽 BK 在血管保护方面有协同作用 ACEI的作用 在长期给药期间 血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要 而ACE在不同组织中的 如血管 心脏 肾脏 抑制作用十分重要 即使连续使用长达数年 ACEI依然持续 平稳降低血压所有ACEI作用机制相同 它们的作用可归为类效应 然而各个ACEI与组织的亲和力不同 药代动力学特性不同 从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果 但这些差异的临床相关性尚待证实 现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的 ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆贝那普利拉 洛汀新 雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 组织洛汀新 贝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 高 低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1L 20L 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 与左室肥厚 心肌梗死 重塑 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏病与死亡 死亡 DzauV etal AmHeartJ 1991 121 1244 1263 GISSI 3ISIS 4 AIRESAVESOLVD 预防组TRACE SOLVD 治疗组 CONSENSUS HOPEEUROPAPEACEQUIET ALLHATANBP2INVEST ACEI全面干预心血管事件链 LVD 醛固酮拮抗剂 强适应证 利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危因素 糖尿病 慢性肾病 预防中风复发 ChobanianAV etal JNC7report JAMA 2003 289 2560 72 JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证 心梗后 ACEI显著降低总死亡率 n 2231 n 2006 n 1749 SAVE AIRE TRACE 0 20 40 60 死亡率 P 0 019 19 安慰剂 ACEI P 0 002 27 p 0 001 24 心梗后3 16天开始治疗 Lancet1993 342 821 828 NEnglJMed1992 327 669 677 NEnglJMed1995 333 1670 1676 ACEI使冠心病危险下降20 BloodPressureLoweringTreatmentTrialists Collaboration Lancet2000 355 1955 64 相对危险度 0 5 1 0 2 0 n ACEI更好 安慰剂更好 RR 95 CI 0 81 0 72 0 91 HOPE45946455704652 0 69 0 42 1 13 PARTII2430835309 0 88 0 61 1 29 QUIET4887854872 0 62 0 26 1 47 SCAT822913231 0 80 0 72 0 89 平均 phomog 0 81 n ACEI组事件 安慰剂组事件 ACEI对心力衰竭的治疗 舒张血管 降低血压和全身外周血管阻力 减少水钠潴留及血容量 减轻心脏的前后负荷抑制心肌纤维化和细胞增生 抑制心肌细胞凋亡 抑制心肌细胞钙离子内流 从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构诱导心钠素 ANP 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变维持血钾水平调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 改善内皮功能和延缓左室重构 从而改善心功能 某些种类的ACEI P 0 019 LVES容积 mL 4个月 基线 12个月 4 0 4 8 12 12 8 P 0 025 LVED容积 mL 4 0 4 8 12 12 8 SOLVD试验 GreenbergBetal Circulation 1995 91 2573 81 安慰剂 依那普利 安慰剂 依那普利l ACEI对心室重构的作用 4个月 基线 12个月 适应症 所有左心室收缩功能不全 左室EF 35 40 患者 除非有禁忌症或不能耐受 在左室收缩功能不良 ACEI制剂是一线治疗药物 由于ACEI制剂对提高生存率有益 应当尽早开始并坚持治疗 所有有症状的左室收缩功能不良的心力衰竭病人均应当使用ACEI制剂 适应症 无症状的左室收缩功能不全NYHA 级的患者亦应使用 可预防和延缓发生心力衰竭 左室收缩功能受损但没有症状的病人长期使用ACEI制剂也可受益 可以延缓症状的出现 减少住院 在中重度左室收缩功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制剂可以明显改善生存率并改善症状 减少住院率 适用于慢性心力衰竭 轻 中 重度 患者的长期治疗 不能用于抢救急性心衰或难治性心衰正在静脉用药者 禁忌症 对ACEI曾有血管神经性水肿 过敏和无尿性肾衰竭等致命性不良反应 妊娠 须慎用ACEI的情况 双侧肾动脉狭窄 血肌酐水平显著升高 3mg dL 高钾血症 5 5mmol L 血压较低 收缩压 90mmHg 心源性休克边缘的低血压病人需经其他处理 待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI ACEI应用方法 初始治疗应从小剂量开始 每隔3 7天剂量倍增一次 剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况 在无症状左心室功能异常 轻度心力衰竭 高血压及住院患者中 剂量增加可更快些 有低血压史 低钠血症 糖尿病 氮质血症者递增速度宜慢 滴定剂量的过程需个体化 起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量 因为液体潴留可减弱ACEI的疗效 而容量不足又可加剧ACEI的不良反应 总之 ACEI应用的基本原则 从小剂量开始 逐渐递增 直至达到目标剂量 终生服用 ACEI应用方法 迄今为止39个应用ACEI治疗心衰的临床试验 8308例心衰 1361例死亡 不包括心肌梗死后患者 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 EF 35 45 在利尿剂基础上加用ACEI 合用或不用地高辛 结果 都能改善临床情况对轻 中 重度心衰均有效 使死亡的危险性下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明ACEI能延缓心室重塑 防止心室扩大的发展 包括无症状性心衰患者 39个试验结果总结 降压药的联合使用 ESH ESCGuidelines2003 ESH ESCGuidelines2007 ACEI 受体阻滞剂 利尿剂 CCB 受体阻滞剂 ARB ACEI 受体阻滞剂 受体阻滞剂 利尿剂 CCB ARB JournalofHypertension2003 21 1011 1053 EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 研究目的 研究在常规治疗的基础上 长期加用ACE抑制剂培哚普利 能否在低危的诊断明确的冠心病患者中降低心血管事件 本试验在推荐有冠心病患者血压应严格目标值中起重要作用 i 一级终点 心血管死亡 MI或心脏骤停 安慰剂年事件发生率 2 4 培哚普利 安慰剂 事件发生率 一级终点 RRR 20 95 CI 9 29 心血管死亡 MI或心脏骤停 结果总结 EUROPA试验是应用培哚普利8mg 天治疗稳定低危冠心病患者规模最大 时间最长的试验 其研究结果表明培哚普利可明显降低 心血管死亡率 非致死性MI 心脏骤停 20 心血管死亡率和非致死性MI 19 致死性和非致死性MI 24 心衰 39 雅施达 谷峰比最高 24小时降压效果好 0 25 50 75 100 雅施达 群多普利 赖诺普利 雷米普利 喹钠普利 苯钠普利 依那普利 卡托普利 38 50 70 75 100 FDA 认证 90 60 50 50 福新普利 80 T P比值 Physiciansdeskreference 2001 2 ElliottW AmJHpertens 2001 14 291S 295S 安搏维 厄贝沙坦 150mg 日 年老者减量降压不显著可用300mg或加其他药冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用房颤病人在复律后应用 预防复发有效糖尿病肾病减轻蛋白尿不易发生新的糖尿病安搏诺 加12 5mg氢氯噻嗪 主要用于伴高血压的冠心病 注意钾钠水平 代文 颉沙坦 80mg 日 降压不显著可用160mg 日或加其他药物冠心病 急梗可减少心衰的发生对男性性功能可能有益伴高血压的冠心病尤其作PCI支架植入 可减少再狭窄发生率复代文 加12 5mg氢氯噻嗪 同安搏诺 科素亚 氯沙坦 50 100mg 日根据观察对尿酸增高者有效伴高血压的冠心病患者及高危人群海捷亚 50mg 12 5mg氢氯噻嗪 美卡索 替米沙坦 40 80mg 日适用于肥胖 血脂紊乱腹围增大的高血压病人伴有高血压及其他危险因素的冠心病PPARKr促使胰岛素功能增加 减少胰岛素拮抗 对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合不从肾脏排泄 对肾功障碍者影响小 也不从肝内代谢 但肝功能异常 应慎用或不用 ARB化学结构比较 坎地沙坦 活性成分 氯沙坦 活性成分 缬沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 活性成分 替米沙坦 替米沙坦 具有一种新型双苯并咪唑结构 两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物 亲脂性更强 独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性 与AT1受体结合能力 Kakutaetal IntJClinPharmacolRes2005 25 41 46 美卡素是受体解离半衰期最长的ARB 活性代谢物EXP3174 在这项人类血管紧张素II一类受体 AT1 膜上受体的体外试验中 结合亲合力的大小顺序 美卡素 临床特点 二 在长效降压药物中 给药后控制最后4 6h血压升高的作用最强 因此能有效控制血压晨峰 血压晨峰 EMBPS 的意义 血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致 包括猝死 急性心肌梗死 缺血及出血性脑卒中等 血压晨峰现象易引起靶器官的损害清晨是RAAS系统活跃的时刻控制晨峰血压是预防心血管事件的治疗目标之一 Earlymorningbloodpressuresurge 6 00 0 00 12 00 18 00 Mulleretal NEnglJMed1985 313 1315 1322 Marleretal Stroke1989 20 473 476 Timeofday 各种疾病或事件发生的高峰时段 脑卒中 骨关节炎疼痛 ARBs FDC研究PROBE研究 前瞻性 随机 开放标记 盲法终点 多中心 平行组 6周治疗 E R n 318 安慰剂 导入 替米沙坦40mg HCTZ12 5mg 替米沙坦80mg HCTZ12 5mg 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg ABPM ABPM 2 4周 6周 n 167 n 320 研究设计 Neuteletal AmJHypertens2004 17 5pt2 118A 替米沙坦与吡格列酮对PPAR 受体激活效应的比较 Schuppetal Circulation 109 2054 2057 2004 选择性PPAR调节剂 两类PPAR 受体激动剂 脂肪细胞肥大 改善糖脂代谢 增加心血管危险如 心衰 回顾性分析 依那普利与氢氯噻嗪固定复方制剂 单片 比处方联合治疗 双片 依从性 20 选择处方联合还是固定复方制剂 对ACE2的新认识 ShlomoKeidar etal CardiovascularResearch 2006 Inpress 血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 1 9 ACE 血管紧张素 1 7 AT2R AT1R BiologicalActivities BiologicalActivities BiologicalActivities MAS ACEI ARB ACE2 ARBACEI避免CCB引起水肿 CCB作用机制单一 CCB ARBACEI避免CCB引起水肿 ARBACEI与C